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Lo studio Jupiter: l’uso della Rosuvastatina per prevenire gli eventi vascolari  

....nei soggetti non dislipidemici ma con un valore elevato di proteina C reattiva (CRP).
Tale ipotesi di lavoro si basa su alcune considerazioni ormai universalmente accettate: 1) i livelli elevati di CRP sono un fattore predittivo positivo di eventi cardiovascolari; 2) le statine agiscono riducendo non solo i livelli plasmatici di colesterolo, ma anche i livelli plasmatici di CRP; 3) gli eventi cardiovascolari si verificano anche nei soggetti che hanno un valore di colesterolo LDL inferiore al valore soglia per l’inizio di un trattamento. Nello studio sono stati arruolati 17.802 soggetti in apparente stato di buona salute e sono stati randomizzati con un criterio di 1:1 all’assunzione di rosuvastatina 20 mg/die o all’assunzione di placebo e il periodo di follow up medio è stato di 1.9 anni (massimo 5 anni). Tali soggetti avevano un valore di colesterolo LDL inferiore a 130 mg/dL e un valore di CRP = 2.0 mg/L; i criteri di esclusione dallo studio erano molto selettivi: 1) uso in precedenza o attuale di terapia ipolipemizzante; 2) terapia ormonale sostitutiva; 3) disfunzione epatica (alanina aminotransferasi maggiore di due volte il limite superiore di norma); 4) creatinchinasi maggiore di tre volte il limite superiore di norma; 4) creatininemia > 2.0 mg/dL; 5) diabete; 6) ipertensione non controllata; 7) neoplasie entro i 5 anni dall’arruolamento; 8) ipotiroidismo non controllato; 9) anamnesi personale positiva per alcolismo; 10) patologie infiammatorie come artrite, lupus; 11) uso di agenti immunosoppressivi quali ciclosporine, tacrolimus, azatioprina, glucocorticoidi. La percentuale di donne era rispettivamente nel gruppo rosuvastatina e controllo di 38.5% e 37.9%. Come end points primari sono stati valutati la presenza  di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, ricovero per angina instabile, procedure di rivascolarizzazione arteriosa, decesso per cause cardiovascolari. I risultati hanno evidenziato che i soggetti in apparente stato di buona salute senza dislipidemia ma con un elevato livello plasmatico di CRP hanno beneficiato in modo sensibile della terapia con rosuvastatina, infatti il trattamento con statina ha ridotto l’incidenza degli eventi cardiovascolari. Nel gruppo in rosuvastatina si sono registrati 142 eventi cardiovascolari maggiori, mentre nel gruppo in placebo il numero di eventi è stato di 251.  La percentuale di riduzione, o per essere più precisi il “relative hazard reduction” è risultato simile per le donne (46%) e per gli uomini (42%). In particolare tali risultati possono essere così riassunti: il rate per 100 persone/anni di follow up nel gruppo in rosuvastatina e nel placebo è stato rispettivamente per l’infarto del miocardio di 0.17 e di 0.37 con un hazard ratio (HR) di 0.46 (n=31 vs n=68), di 0.18 e di 0.34 per l’ictus con un HR di 0.52 (n=33 vs n=64) , di 0.41 e di 0.77 per la rivascolarizzazione o angina instabile con un HR di 0.53 (n=76 vs n=143), di 0.45 e di 0.85 con un HR di 0.85 (n=83 vs n=157) per l’end point combinato di infarto del miocardio, di ictus, o decesso per cause cardiovascolari. Da segnalare che nel gruppo di soggetti in trattamento con rosuvastatina non si è registrato un incremento di miopatia o di neoplasie, ma una più alta incidenza di casi di diabete segnalati dal medico. Correttamente gli autori dello studio sottolineano anche due potenziali limiti del lavoro, perché non sono stati inclusi soggetti con bassi livelli di CRP e il trial per il suo periodo di follow up non ha potuto valutare l’effetto a lungo termine della terapia con statina.
Legato allo studio JUPITER risulta significativo anche commentare l’editoriale di Mark Hlatky che sottolinea due punti fondamentali che derivano dal sopracitato studio: 1) le indicazioni per l’uso delle statine dovrebbero essere allargate? e 2) come dovrebbe essere interpretato il valore elevato di CRP? Le argomentazioni che vengono portate ai lettori per rispondere alla prima domanda sono precise e puntuali. Nello studio JUPITER è vero che si è registrato una riduzione di eventi cardiovascolari maggiori, ma è altrettanto vero che si è registrato un incremento di emoglobina glicata e di diabete sempre nel gruppo in trattamento con rosuvastatina (3.0% vs 2.4%). Non vi sono dati sulla sicurezza di abbassare i livelli di LDL a 55 mg/dL come ottenuto nello JUPITER e l’aspetto della sicurezza a lungo termine è di fondamentale importanza ancor di più in questo frangente, in quanto si sta parlando di trattamento con 20 mg/die di rosuvastatina in soggetti non dislipidemici e in prevenzione primaria. Inoltre da non sottovalutare il costo della rosuvastatina che è più alto del costo delle statine generiche. Per quanto riguarda il discorso della CRP, Hlatky evidenzia che questo biomarker è solo uno di diversi indicatori che determinano il rischio di sviluppare un evento cardiovascolare. Lo studio JUPITER come è stato strutturato non ha comparato soggetti con livelli elevati e non di CRP e non ha comparato l’uso di CRP con altri markers di rischio cardiovascolare. Hlatky preferisce un controllo non routinario della CRP ma solo in casi selezionati e per quanto riguarda un uso più allargato della terapia con statine deve essere valutato il rapporto beneficio del trattamento e la sicurezza del trattamento stesso a lungo termine e i costi del suddetto trattamento, non dimenticandoci che siamo in prevenzione primaria.

Fonte: NEJM 2008; 359: 2195-207 e NEJM 2008, 359: 2280-82
(Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin – JUPITER)

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