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L'integrazione della medicina di genere nella pratica clinica (Parte III) 

Negli ultimi anni sono state descritte numerose differenze di genere e di sesso per quanto riguarda l'incidenza, la prognosi, lo sviluppo, il trattamento e la mortalità di diverse patologie. Tutto ciò sta portando ad una crescente consapevolezza che questi aspetti siano stati ignorati per tanti anni. Le differenze sono state trovate in farmacocinetica e farmacodinamica. L'aumento della conoscenza sulle differenze di genere non è stato ancora tradotto in linee guida con raccomandazioni gender specifiche. Di conseguenza, i programmi per un approccio di genere clinici non sono previsti. Non è sorprendente che le reazioni avverse sono più comuni nelle donne. Finora anche le donne sono state meno arruolate in studi clinici, pertanto è necessario eseguire studi preclinici in maniera specifica per genere, come ad esempio la selezione del modello più adeguato delle malattie da prendere in considerazione per le differenze di farmacocinetica e per le variazioni indotte dai complessi aspetti biologici della vita delle donne. Inoltre le donne dovrebbero essere arruolate in tutte le fasi degli studi clinici. Questa strategia ridurrà l'incidenza del sesso/genere sugli effetti collaterali specifici e le reazioni avverse al farmaco.

Differenze di genere nei parametri farmacocinetici

Invecchiamento e genere

ADRs (Adverse Drug Reactions)

L'incidenza di ADR associata all'uso di  β-bloccanti del CYP2D6- è più elevata nei pazienti di sesso femminile a causa della minor sensibilità del CYP2D6 al farmaco nelle donne, e di conseguenza più elevati livelli plasmatici di questo farmaco nel sangue (Clin Pharmacol Ther 2006; 80 (5): 551-3). Pertanto, potrebbe essere più sicuro per le donne utilizzare β-bloccanti, che sono meno metabolizzati dal CYP2D6 quali carvedilolo, nebivololo (Dtsch Med Wochenschr 2004; 129 (15): 831-5) o atenololo, che non viene metabolizzato da questo enzima. Una maggiore attenzione dovrebbe essere prestata in periodi specifici, come la menopausa, la gravidanza, pre e post parto, l'allattamento. Il ciclo mestruale e l’uso di contraccettivi orali (OC) sono particolarmente rilevanti. Due classi di interazioni sono state descritte con OC: 1) coloro che hanno un impatto sul loro effetto (per esempio rifampicina, fenitoina); 2) quelli in cui l’OC interagisce con il metabolismo o l'attività di altri farmaci. Negli esseri umani, l'uso di OC modifica alcuni parametri biochimici,  che possono essere utilizzati come biomakers per misurare l'efficacia dei farmaci: OC, infatti, sono in grado di modificare la metilazione del DNA.

Differenze di genere nell’attività dei farmaci

L’infusione di ANG II nelle donne non è associata ad un cambiamento nelle attività di NADPH ossidasi, o all'espressione di p67phox, una subunità di NADPH ossidasi. Entrambi sono stati aumentati nei maschi che ricevono ANG II (Lopez-Ruiz A et al Am J Physiol Heart Circ Physiol 295: H466–H474, 2008).

ACEI migliora il rilascio basale di t-PA nelle donne, indipendentemente dallo stato di menopausa, ma non negli uomini. (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:2435-2440). Tra i 21 studi di grandi dimensioni con ACEI e ARB, 12 studi non hanno segnalato risultati genere specifici. Tra questi, solo 3 studi hanno cercato di spiegare le potenziali differenze di genere, effettuando adeguate analisi genere specifiche.
Tra gli studi con ACEI e ARBS, le donne rappresentavano rispettivamente il 37,5% e 48,5% dei partecipanti al trial. La maggior parte degli studi non avevano potere sufficiente per valutare le differenze di genere.
Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia con ACEI, "gli uomini ricevono maggiori benefici rispetto alla riduzione della mortalità rispetto alle donne"
(eyhan G et al Eur J Heart Fail 2007; 9:594-601; Miller JA et al J Am Soc Nephrol 2006; 17:2554-60, Rabi DM et al Can J Cardiol Vol 24 n. 6 giugno 2008)
La tosse si verifica più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini
 [Os I et al Am J Hypertens 1994; 7:1012-1015].

L’Angioedema è stato suggerito essere più frequente nelle donne con ACE inibitore rispetto agli uomini (Miller D R et al  Hypertension. 2008;51:1624-1630).

Prevenzione primaria
Solo il 26% delle donne sono state incluse in studi di prevenzione primaria.

Conclusioni
Più studi sulle differenze di genere possono aiutare nell’uso della migliore terapia.
Più studi sulle differenze di genere possono ridurre il numero di ADRs negli uomini e nelle donne.

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