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I Tre Grandi Studi: ACCORD, ADVANCE, VADT (S. Muntoni, Sa. Muntoni, AC Bossi ) 

... trovano che il controllo glicemico intensivo del diabete di tipo 2 mal controllato non ha un ruolo nel ridurre la frequenza di eventi cardio-vascolari maggiori (anzi lo studio ACCORD è stato precocemente interrotto per osservato eccesso di mortalità nel trattamento intensivo, probabilmente legato ad ipoglicemie gravi). L’Autore suggerisce, d’accordo con il comitato di esperti dell’ADA, un controllo metabolico meno aggressivo (HbA1c non inferiore al 7%) nei casi di lunga durata (che probabilmente hanno una storia di ipoglicemie severe, presenza di complicanze micro- e/o macro-vascolari, ridotta aspettativa di vita), rispetto ai diabetici con malattia insorta di recente (probabilmente senza malattie cardio-vascolari e con lunga aspettativa di vita), nei quali l’HbA1c può avere un target di < 7%.
Ciò che l’Autore (e quasi tutti gli altri che discutono questo apparente paradosso) non prende in considerazione è il fatto che dal recettore insulinico si dipartono due vie, delle quali la fosfatidil-inositolo 3-kinasi (PI 3-K) produce gli effetti metabolici e diviene insulino-resistente, mentre la protein chinasi mitogenica attivata (MAP K) produce gli effetti mitogenici e nucleari e resta sempre insulino-sensibile [1]. Nel diabete di tipo 2 (che nel 90% dei casi è obeso) l’iperinsulinemia compensatoria all’insulino-resistenza [2] ipo-insulinizza la PI 3-K (resistente) ed iper-insulinizza la MAP K, che presiede all’aterogenesi e cancerogenesi del DM2 e della sindrome metabolica [3, 4]. La somministrazione di insulina accentua questo quadro, come dimostrano numerosi studi [5], gli ultimi dei quali sono proprio ACCORD, ADVANCE e VADT. In condizioni normali l’insulina ha effetti anti-aterogeni, basati sull’azione anti-infiammatoria [6], lo stimolo della e-NOS endoteliale, la promozione della differenziazione delle cellule muscolari lisce vascolari [3]. In condizioni di insulino-resistenza gli effetti anti-aterogeni dell’insulina diventano fortemente aterogeni per l’inibizione dei normali effetti anti-aterogeni della PI 3-K [3] e per lo stimolo insulinico dell’espressione delle molecole di adesione all’endotelio, mediato dalla MAP K [7]. Per gli stessi motivi l’iperinsulinemia compensatoria all’insulino-resistenza aumenta la sintesi di tutti i composti che servono per la replicazione del DNA e la crescita cellulare [8], da cui la cancerogenesi.
   Poiché le malattie cardio-vascolari e molte forme di cancro derivano dall’iperattivazione della MAP K da parte dell’iperinsulinemia, ogni sforzo dovrebbe esser fatto per combattere l’insulino-resistenza, anziché aumentare l’iperinsulinemia con l’insulina esogena.

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