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ENHANCE, NEJM, FDA e “junk press” 

un comunicato stampa sui risultati dello studio Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (ENHANCE), largamente ripreso anche in Italia – in qualche caso con toni discutibili – dalla stampa “specializzata”, cui autorevoli esponenti della ricerca clinica avevano prontamente replicato una prima, una seconda e una terza volta. A poco meno di un anno di distanza, l’8 gennaio 2009, l’FDA è tornata sul tema con un altro comunicato, di cui sembra utile riportare qui la traduzione (salvo che per la sostituzione dei nomi commerciali con quelli dei principi attivi, come richiesto dalla legge).

Il 25 gennaio 2008, l’FDA aveva annunciato che avrebbe operato una revisione sui dati del trial ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia). I risultati preliminari di questo studio avevano indicato che non vi erano differenze significative tra i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e simvastatina nello spessore delle arterie carotidi (del collo) malgrado la superiore riduzione del colesterolo LDL (cattivo) con ezetimibe/simvastatina rispetto a simvastatina. Lo spessore delle arterie carotidi, conosciuto anche come spessore dell’intima-media carotidea o cIMT, è un marcatore del rischio di malattia cardiovascolare. I risultati preliminari dello studio ENHANCE avevano sollevato avevano sollevato svariate questioni, alcune delle quali sul rapporto fra cIMT e livelli del colesterolo LDL e sul ruolo del cIMT nello sviluppo dei farmaci.

L’FDA ha completato la propria revisione sui risultati finali dello studio clinico ENHANCE. Dopo due anni di trattamento, lo spessore dell’arteria carotide è aumentato di 0,011 mm nel gruppo ezetimibe/simvastatina e di 0,006 mm nel gruppo simvastatina. La differenza nei cambiamenti di spessore dell’arteria carotide tra i due gruppi non ha raggiunto la significatività statistica. Invece, i livelli di colesterolo LDL si sono ridotti del 56 per cento nel gruppo ezetimibe/simvastatina contro il 39 per cento nel gruppo simvastatina. La differenza nelle riduzioni del colesterolo LDL tra i gruppi è stata statisticamente significativa.

I risultati di ENHANCE non modificano le convinzioni dell’FDA che un elevato colesterolo LDL sia un fattore di rischio per malattia cardiovascolare e che abbassare il colesterolo LDL riduca il rischio di malattia cardiovascolare. Sulla base dei dati attualmente disponibili, i pazienti non devono sospendere l’assunzione di ezetimibe/simvastatina né di altri farmaci ipocolesterolemizzanti e devono porre al proprio medico ogni loro eventuale domanda relativa a ezetimibe/simvastatina, ezetimibe o lo studio ENHANCE.

ENHANCE era uno studio randomizzato, in doppio cieco a controllo attivo condotto su pazienti con ipercolesterolemia eterozigote familiare (HeFH). Nel complesso, 725 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/80 mg o simvastatina 80 mg per due anni. L’endpoint primario di efficacia era la variazione ecografica dello spessore dell’arteria carotide (cIMT).

In base ai dati ricavati da uno studio sul cIMT condotto in precedenza e sul previsto abbassamento del livello di colesterolo con ezetimibe/simvastatina e simvastatina, si riteneva che due anni di trattamento con ezetimibe/simvastatina nell’ambito di ENHANCE avrebbero prodotto una riduzione del cIMT di circa 0,03 mm mentre il trattamento con simvastatina avrebbe ottenuto un aumento del cIMT di circa 0,02 mm. Vi sono varie possibili spiegazioni al fatto che la maggiore riduzione del colesterolo LDL osservata nel gruppo ezetimibe/simvastatina non si è tradotta in un miglioramento significativo del cIMT. Eccone alcune:

• l’arruolamento di una popolazione di pazienti che aveva ricevuto in precedenza farmaci attivi sui lipidi o statine e aveva valori basali di cIMT relativamente normali, la qual cosa potrebbe avere reso arduo dimostrare una riduzione o un miglioramento del cIMT con ezetimibe/simvastatina in confronto alla terapia con simvastatina;
• i due anni di durata di ENHANCE potrebbero essere stati troppo brevi per osservare un effetto favorevole della riduzione del colesterolo sul cIMT;
• qualche altra proprietà sconosciuta di ezetimibe potrebbe impedire alla riduzione del colesterolo di esercitare i suoi effetti benefici sul cIMT.

Uno studio attualmente in corso denominato IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) sta valutando se il trattamento con ezetimibe/simvastatina riduca il rischio di eventi cardiovascolari (endpoint composito di morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori e ictus cerebrale) rispetto a simvastatina. Si prevede che questo studio su 18mila pazienti si concluderà nel 2012. IMPROVE-IT fornirà ulteriori dati relativi agli effetti di ezetimibe/simvastatina sul rischio di malattia cardiovascolare.

In attesa dei risultati di IMPROVE-IT, i pazienti non devono interrompere l’assunzione di ezetimibe/simvastatina né di altri farmaci ipocolesterolemizzanti e devono parlare con il proprio medico se hanno qualsiasi dubbio a proposito di questi farmaci.

Ezetimibe è un inibitore dell’assorbimento intestinale del colesterolo approvato per la riduzione del colesterolo LDL. Simvastatina è una farmaco ipolipemizzante (statina) approvato per la riduzione dle colesterolo LDL (cattivo), l’aumento del colesterolo HDL (buono) e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari quali l’infarto miocardico e l’ictus cerebrale. L’associazione ezetimibe/simvastatina è approvata per la riduzione dei livelli di colesterolo LDL e l’aumento dei livelli di colesterolo HDL.

Questo comunicato di follow-up si inquadra nell’impegno dell’FDA a informare il pubblico sulle procedure di controllo in corso sulla sicurezza dei farmaci.

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Solo una settimana prima del secondo comunicato dell’FDA, il New England Journal of Medicine (ritenuto da molti la più autorevole rivista specializzata del mondo) aveva aperto il 2009 con una Perspective, firmata Susan Dentzer (direttore di Health Affairs a Bethesda, Maryland e commentatore sanitario della radio-tv pubblica statunitense), dal titolo assai suggestivo (Communicating Medical News – Pitfalls of Health Care Journalism, che si può tradurre liberamente con Comunicare le notizie mediche – Insidie del giornalismo sanitario), che lo stesso NEJM aveva deciso, per la sua importanza, di lasciare al libero accesso online. Ecco la traduzione di un suo paragrafo ...altamente significativo (seppure non in senso statistico).

Ma nel passato la copertura dei problemi di efficacia e sicurezza dei farmaci è stata così incerta ed episodica, che ora la maggior parte dei news media si sente obbligata a trattare ogni questione relativa ai farmaci, indipendentemente dal fatto che il giornalista l’abbia capita oppure no. Un esempio recente e di alto profilo è stato la copertura dello studio Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression (ENHANCE). Benché lo studio sollevasse effettivamente dubbi sull’attitudine di ezetimibe a offrire un qualche beneficio quando aggiunto a una terapia con statina, i suoi risultati sono stati quasi regolarmente riferiti in maniera scorretta. Alcuni giornalisti sono giunti ad affermare che lo studio aveva dimostrato che il farmaco non aveva alcun beneficio sulla prevenzione degli infarti e degli ictus: una cosa che esso non poteva certamente dimostrare, dal momento che infarti e ictus non erano endpoint dello studio. Non potremo mai sapere i costi di questa disinformazione in termini di pazienti assaliti dal panico e medici che, forse senza alcun bisogno, hanno interrotto l’uso del farmaco.

Ai lettori di cardiometabolica ogni commento anche sulle possibili conseguenze legate all’interruzione di una terapia che, fino a prova contraria, è efficace e ben tollerata.

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