L'integrazione della medicina di genere nella pratica clinica (Parte I) 

Dal Simposio "4th International Society of Gender Medicine, Sex and Gender Medicine" che si è tenuto a Berlino dal 6 all' 8 Novembre 2009.
INTRODUZIONE di Rodolfo Paoletti e IL SESSO DELLE CELLULE: UN NUOVO MODO PER INTERPRETARE LE DIFFERENZE DI GENERE di Elisabetta Straface, Paola Matarrese e Walter Malorni

INTRODUZIONE

Anni fa, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha lanciato una sfida alle nazioni e alle organizzazioni internazionali. E 'stato rivolto un invito a:  migliorare la conoscenza dei fattori di rischio che coinvolgono la salute delle donne, a sviluppare strategie preventive per ridurre l'impatto delle malattie che affliggono in modo sproporzionato le donne più anziane (coronaropatie, osteoporosi e demenza),  e incrementare gli sforzi per capire perché gli uomini muoiono prima rispetto alle donne (World Health Organization 1998, The World Health Report 1998, Ginevra).
Gli aspetti importanti dell’invito sono: a) richiamare l'attenzione in molti paesi nei confronti della mancanza di attenzione sulle differenze di genere, che hanno determinato diseguaglianze, situazione peggiorativa per le donne rispetto agli uomini; b) capire meglio le spiegazioni specifiche delle differenze di genere in termini di aspettativa di vita, che ancora agli scienziati sfuggono a causa delle relazioni intercorrenti tra le condizioni biologiche, sociali e comportamentali. In realtà è successo che: a) per sopperire a queste disuguaglianze la medicina di genere ha generato una sorta di bias in favore di una maggiore attenzione nei confronti delle patologie delle donne; b) il concetto di genere è stato utilizzato principalmente per un approccio più consapevole alle patologie delle donne e al loro trattamento; c) miscellanea tra il concetto di medicina di genere e medicina della donna, o peggio tendenza ad avere una medicina in rosa e una medicina in blu. La comunità scientifica ha bisogno di sviluppare un approccio multidisciplinare che integri competenze diverse e attori diversi come medici, ricercatori ed esperti in economia, governo clinico,comunicazioni,  questioni normative,  organizzazione sanitaria,  istruzione e  formazione e in molti settori industriali. La cultura della medicina di genere ha bisogno di entrare nella pratica quotidiana dei medici che si aspettano di essere aiutati a trasferire ai singoli pazienti l'indicazione delle linee guida (se esistono) e degli studi clinici di grandi dimensioni. Scopo della sessione organizzata dalla European Society of Gender Health and Medicine è quello di contribuire a trasferire nella pratica le conoscenze del genere. Una sorta di arco che va dalla ricerca di base attraverso la pratica clinica all'approccio terapeutico e si concentra su tre livelli: a) il livello della cellula e la sua biologia gender oriented, di Walter Malorni, b) il livello del paziente e dell’approccio clinico di genere, di Giovannella Baggio; c) il livello di farmaci e il loro uso gender oriented, di Flavia Franconi.

 

IL SESSO DELLE CELLULE: UN NUOVO MODO PER INTERPRETARE LE DIFFERENZE DI GENERE

...Negli ultimi anni sono state studiate diverse vie coinvolte nel complesso meccanismo implicato nel determinare il destino della cellula. Sono state descritte alcune forme di morte cellulare: oltre alla "classica" forma di morte conosciuta come necrosi, ne sono state identificate altre. Tra queste, l'apoptosi è stata descritta in dettaglio. Il processo di apoptosi svolge un ruolo chiave nella patologia umana. In realtà, i difetti nei meccanismi di morte cellulare, cioè sia un aumento che una diminuzione di apoptosi, sono stati associati con la patogenesi di una serie di malattie umane. Alcune nuove intuizioni derivano anche dallo studio dell’autofagia, una forma meno caratterizzata di danno cellulare principalmente connessa con le strategie di sopravvivenza delle cellule, ma che porta anche, come evento finale, alla morte della cellula. È interessante notare che, molto recentemente, una differenza di genere è stata trovata a questo riguardo: le cellule dei maschi e delle femmine possono comportarsi in modo diverso. In effetti, sembrano mostrare diverse caratteristiche (formazione di specie reattive all'ossigeno, assemblaggio del citoscheletro, ecc), comprese quelle che determinano il loro destino. L'idea che le cellule in coltura primaria o ex vivo potessero mantenere le loro caratteristiche sessuali, possono rivelare nuovi scenari in studi preclinici e clinici in materia di patogenesi e di farmacologia della malattia.
L’apoptosi cellulare è descritta in: Cancro (colon e retto, glioma, epatoma , neuroblastoma, leucemia e linfoma, Prostata); Malattie Autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, sindrome linfoproliferativa autoimmune, patologie della tiroide). Malattie Infiammatorie  (asma bronchiale, malattia infiammatoria intestinale,infiammazione polmonare); Infezioni virali (Adenovirus, Baculovirus, Aids); Malattie neurodegenerative (demenza tipo Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica, malattia di Parkinson,  corea di Huntington, epilessia); Malattie Ematologiche (Anemia Aplastica, Sindrome Mielodisplastica, T CD4+ linfocitopenia, deficit di G6PD); Danno di tessuto (infarto del miocardio,accidente cerebrovascolare,  danno ischemico renale, rene policistico).  
L' Autofagia Cellulare è’ stata inizialmente considerata come un programma di morte cellulare. Oggi è considerata una strategia di sopravvivenza delle cellule sotto stress metabolico. E' stata descritta in: cancro, malattie autoimmuni, infezioni virali, infezioni batteriche, malattie neurodegenerative, malattie cardiovascolari. .
Ma, anche, i radicali liberi, soprattutto ROS, sono noti per indurre un certo numero di alterazioni intracellulari letali e subletali compresi danni al DNA; alterazioni ossidative delle proteine; alterazioni ossidative dei fosfolipidi di membrana; apoptosi e autofagia
Un certo numero di malattie umane è stato associato allo stress ossidativo: malattie degenerative, cardiovascolari, autoimmuni, infettive e genetiche.

Ipertensione, aterosclerosi e diabete sono associate a un aumento della formazione di ROS e alterazioni citopatologica di cellule muscolari lisce vascolari (VSMC). "Le Cellule Maschili" sono più suscettibili alla morte rispetto alle "Cellule Femminili". Le cellule femminili più facilmente vanno incontro a senescenza. Il citoscheletro modificato da processi ossidativi (ad esempio il cross-link conferisce maggiore rigidità) facilita il distacco delle cellule e l’anoikis (anoikis: ana-oikoV, senza fissa dimora).



Una forma di apoptosi è associata al, o causa il, distacco da un substrato, ad esempio, dalla matrice extracellulare. La resistenza all’anoikis è spesso dovuta a una migliore aderenza (ad esempio, alla plasticità del citoscheletro). Le cellule femminili hanno una resistenza maggiore all’anoikis rispetto alle cellule di sesso maschile. Induzione L’autofagia è normalmente più elevata nelle cellule maschili. Sotto stress le cellule femminili sviluppano una più pronunciata risposta autofagica (protezione).
Conclusioni: le cellule isolate, ad esempio muscolari lisce ed endoteliali mantengono una sorta di "memoria" della loro origine sessuale. In particolare: 1) un diverso stato redox "basale"; 2) una diversa suscettibilità allo stress; 3) una  sensibilità associata ad un diverso destino: le cellule maschili appaiono più "inclini all’apoptosi", mentre le cellule femminili sopravvivono meglio e appaiono più "inclini all’autofagia": una maggiore capacità delle "cellule femminili" ad adattarsi ai cambiamenti ambientali (plasticità comportamentale) a pari età e stress.





Messaggi:

• Le cellule hanno un sesso! Questo potrebbe risultare rilevante nelle loro risposte agli agenti stressanti.
• Riconsiderare alcuni aspetti dell’uso delle linee cellulari stabilizzate come modello di studi preclinici (ad esempio risposta ai farmaci, tossicità)
• Sviluppare una citologia di gender per gli studi sulla patogenesi delle malattie, come per studi di farmacologia e tossicologia.