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Lo studio VADT (1) segue, a breve distanza, altri grandi studi (ACCORD, ADVANCE) (2,3) che si erano prefissi di comprendere se uno stretto controllo glicemico....

....fosse in grado di ridurre morbilità e mortalità vascolare nei pazienti diabetici tipo 2. Iniziamo a sintetizzare i risultati di questo trial americano, condotto sui “veterani” (Veterans Hospitals, USA), per poi commentarne gli esiti anche in relazione alle altre due pubblicazioni, che hanno destato notevole sorpresa nel mondo scientifico diabetologico.

Nello studio VADT sono stati seguiti (in 20 centri partecipanti) 1.791 militari (di circa 60 anni d’età media ), in compenso metabolico non ottimale (dovevano avere una HbA1c >7.5% all’arruolamento nello studio), assegnandoli a ricevere un trattamento intensivo (per coloro con BMI>27: metformina più rosiglitazone; per pazienti con BMI<27: metformina più glimepiride; in entrambi i casi le terapie erano consigliate alle dosi massimali) o una cura standard per il loro diabete (seguendo lo stesso protocollo ora descritto, ma con dosaggi dimezzati dei farmaci). Gli altri fattori di rischio cardiovascolare (CV) sono stati gestiti nello stesso modo, per entrambi i gruppi, secondo gli standard dell’American Diabetes Association (ADA). La durata media del diabete era di oltre 11 anni; circa il 40% dei pazienti aveva già avuto un evento CV (ma non nei 6 mesi precedenti l’inizio dell’osservazione clinica). I soggetti studiati non dovevano essere gravemente obesi (BMI<40), con funzionalità renale accettabile (creatinina non superiore a 1,6mg/dL) e livelli di transaminasi non superiori a 3 volte il limite massimo di normalità. Obiettivo della terapia intensiva era la riduzione assoluta di HbA1c di 1,5% rispetto al gruppo di controllo. L’outcome primario era il tempo di comparsa (dalla randomizzazione) del primo evento CV maggiore (cioè di infarto miocardico, ictus, morte per causa cardiovascolare, scompenso cardiaco congestizio, intervento chirurgico per motivi vascolari, malattia coronarica inoperabile, amputazione per gangrena ischemica). Gli endpoint secondari prevedevano la comparsa o il peggioramento dell’angina; comparsa di TIA, di claudicatio, di ischemia critica agli arti inferiori, o di morte per tutte le cause. Sono stati considerati anche outcomes microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia), monitorando gli eventi avversi (comprese le ipoglicemie).
Il follow-up medio è stato di poco superiore ai 5,5 anni, con livelli di HbA1c rispettivamente di 8,4% nel gruppo controllo e 6,9% nei pazienti in trattamento intensivo. In questo periodo si sono osservati miglioramenti dei livelli di pressione arteriosa, dei lipidi plasmatici, con un maggior prescrizione di terapia antiaggregante, senza differenze statistiche tra i due gruppi. Invece il peso corporeo (+ 4Kg) e il BMI (+1,5) sono risultati maggiori nel gruppo in terapia intensiva rispetto ai controlli (p=0.01). La riduzione dell’HbA1c è stata piuttosto “rapida”, raggiungendo la differenza di 1,5% già dopo 6 mesi dalla randomizzazione, mantenendo poi tale diversità per tutto il periodo delle studio. La Fig. 1 sintetizza graficamente i risultati ottenuti.

Fig. 1: Curve di Kaplan-Meier per il tempo di comparsa dell’outcome primario (A) o di morte per cause cardiovascolari (B)

Un primo evento CV maggiore è occorso in 264 soggetti in trattamento standard rispetto a 235 trattati in modo intensivo (p=0,14, n.s.). Non si è osservata alcuna differenza per nessuno degli eventi CV maggiori che costituivano l’outcome primario (p=0.62, n.s.). Anche per le complicanze microvascolari non sono state rilevate diversità tra i due gruppi, eccetto un peggioramento della microalbuminuria (maggiore nel gruppo in trattamento standard rispetto a coloro in terapia intensiva; p=0.05). La frequenza di eventi avversi seri (specie ipoglicemia) è stata maggiore nel gruppo “intensivo” (24,1%) rispetto a coloro in terapia usuale (17,6%) (p<0.05). (Fig. 2).

Fig. 2: Episodi di ipoglicemia. P<0.001 per tutte le differenze tra i gruppi

Gli Autori concludono affermando che il controllo glicemico intensivo in pazienti diabetici tipo 2 precedentemente non ben controllati non ha un ruolo nel ridurre la frequenza né di eventi CV maggiori né di microangiopatia. Con onestà e rigore scientifico, peraltro, evidenziano i limiti del loro studio: i pazienti erano prevalentemente veterani, quindi uomini, per cui è difficile estrapolare queste conclusioni al sesso femminile; durante il periodo dello studio sono comparsi nuovi farmaci per controllare gli altri fattori di rischio CV che, seppur non facilmente disponibili, potrebbero aver influenzato i risultati; la numerosità dei pazienti potrebbe essere stata sottostimata rispetto all’obiettivo prefissato. Certamente un trattamento adeguato della pressione arteriosa, della dislipidemia e degli altri fattori di rischio CV sembra essere il miglior approccio clinico per prevenire la morbilità e la mortalità CV.

A seguito di questi studi (ACCORD, ADVANCE, VADT) l’ADA si è sentita in dovere di prendere una posizione scientifica, pubblicata sulla rivista Diabetes Care (4) La Fig. 3 sintetizza le caratteristiche dei tre studi considerati.

Fig. 3: comparazione dei tre studi sul trattamento intensivo per il controllo della glicemia ed eventi CV

Viene sottolineato che lo studio ACCORD è stato precocemente interrotto (solo il braccio di trattamento intensivo per la glicemia, mentre proseguono gli studi sul controllo della pressione arteriosa e della dislipidemia) per osservato eccesso di mortalità, ma che non vi sono tuttora soddisfacenti spiegazioni che permettano di comprendere le motivazioni di questo fenomeno (tra le cause prese in considerazione: eccesso di ipoglicemie gravi; maggior utilizzo di insulina, tiazolidinedioni; interazioni tra farmaci; aumento di peso). Si sottolinea che nessuno dei 3 studi ha dimostrato come un trattamento glicemico intensivo determini un miglioramento degli outcomes CV, in contrasto con i risultati del DCCT e di molti studi epidemiologici. Peraltro, il buon trattamento degli altri fattori di rischio CV ha ridotto la numerosità di eventi CV nei bracci a terapia “standard” in tutti e tre gli studi, per cui può risultare difficile dimostrare un ulteriore effetto migliorativo della cura ipoglicemizzante intensiva. D’altra parte non si può estrapolare neppure che un trattamento più aggressivo della glicemia non debba essere intrapreso per valori più elevati di HbA1c (non considerati nei tre studi esaminati). Si osserva anche (da valutazioni statistiche “post-hoc”) che un miglioramento significativo dovuto al controllo glicemico intensivo rispetto a eventi CV si ottiene in pazienti con diabete di breve durata, minor HbA1c all’ingresso nel trial e/o assenza di pre-esistente malattia CV. Invece diabetici di maggior durata potrebbero avere effetti negativi da una terapia ipoglicemizzante troppo aggressiva (aumento di peso, ipoglicemie gravi). Al termine, il comitato di esperti riassume le seguenti raccomandazioni:

• microangiopatia: l’abbassamento dell’HbA1c intorno al 7% riduce le complicanze micro vascolari e la neuropatia nei diabetici tipo 1 e tipo 2;
• macroangiopatia: non ci sono evidenze che un controllo glicemico intensivo apporti miglioramenti sugli outcomes CV; peraltro il follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS suggerisce un target di HbA1c intorno al 7%, pur se in alcuni soggetti un valore maggiore può essere più ragionevole;
• analisi di sottogruppi del DCCT, dell’UKPDS e lo studio ADVANCE suggeriscono un ulteriore effetto benefico sugli outcomes microvascolari per valori di HbA1c più vicini a quelli “normali”, quindi (per pazienti selezionati, come diabetici da breve tempo, con lunga aspettativa di vita e senza malattie CV) si può suggerire il raggiungimento di una HbA1c <7% purchè non sussistano eccessivi rischi di ipoglicemia o altri effetti indesiderati del trattamento;
• al contrario, un controllo meno aggressivo può essere più appropriato in coloro che hanno un diabete di lunga durata, una storia di ipoglicemie severe, ridotta aspettativa di vita, presenza di complicanza micro- o macrovascolare, oppure comorbidità o un trattamento complesso con molti farmaci ipoglicemizzanti (inclusa insulina);

• si ribadisce l’importanza di un controllo degli altri fattori di rischio CV (secondo le linee guida), comprendendo appropriate terapie per l’ipertensione arteriosa, statine, aspirina, cessazione del fumo, sane abitudini comportamentali come delineato dagli standard di cura delle società scientifiche.
  

L’attenzione del clinico, quindi, viene ancor più sollecitata perché consideri sempre il singolo caso del paziente che ha di fronte, in quel preciso momento, nell’ambito di tutta la complessità della sua storia personale (clinica e sociale), responsabilizzando la decisione terapeutica così come l’attenzione alle indicazioni delle società scientifiche basate sulle evidenze dei dati della letteratura.

Antonio C. Bossi
Direttore
U.O. Malattie Metaboliche e Diabetologia
A.O. “Ospedale Treviglio-Caravaggio”

Bibliografia

1. Duckworth W et Al. for the VADT Investigators. “Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes”. N Engl J Med 360:129-39, 2009;
2. Gerstein HC et Al. for the ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Study Group. “Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes”. N Engl J Med 358:2545– 2559, 2008;
3. Patel A et Al. for the ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) Collaborative Group. “Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes”. N Engl J Med 358:2560–2572, 2008;
4. Skyler JS et Al. “Prevention of Cardiovascular Events: Implications of  the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials”. A position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement  of the American  College of Cardiology Foundation and the American Hearth Association. Diabetes Care 32: 187-192, 2009.
   

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