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La malattia delle arterie coronarie (coronary artery disease, CAD) è la principale causa di mortalità e di morbilità negli uomini e nelle donne nei paesi più industrializzati.

Vi sono studi che hanno evidenziato differenze in termini di manifestazione clinica, prevalenza e prognosi della CAD tra uomini e donne. In particolare, si sono evidenziate queste differenze: gli uomini presentano più spesso delle donne un infarto miocardico acuto (IMA) con sopraslivellamento del segmento ST e hanno una più alta prevalenza di CAD aggiustata per età, mentre le donne si presentano più spesso degli uomini per la valutazione di un dolore toracico e più sono ricoverate più spesso per tale sintomatologia. E’ importante sottolineare come alcuni studi evidenzino che le donne con CAD, specialmente le più giovani, abbiano una prognosi peggiore dopo IMA e bypass coronarico rispetto agli uomini, benché la loro documentazione evidenzi un minore sviluppo angiografico della patologia. Queste considerazioni portano a concludere che il genere può influenzare non solo la fisiologia ma anche la patologia dell’apparato cardiovascolare, e le diverse manifestazioni della CAD sopra citate possono essere interpretate come differenti effetti del genere sulla patogenesi dell’aterosclerosi.

La misurazione dello sviluppo dell’ateroma mediante ultrasuoni intravascolari (IVUS) e lo studio della funzione endoteliale sono utili strumenti al fine di valutare le caratteristiche dell’aterosclerosi coronarica precoce. E’ stato pertanto disegnato uno studio (1) allo scopo di testare l’ipotesi che il genere possa influenzare lo sviluppo dell’aterosclerosi coronarica e la funzione endoteliale prima della manifestazione di CAD occlusiva. Sono stati presi in considerazione un totale di 142 pazienti (53 uomini, 89 donne, età media 49,3 ± 11,7 anni) con CAD precoce, sottoposti a IVUS e contemporaneamente a studio della funzione endoteliale. Lo sviluppo di ateroma nel tratto prossimale della discendente anteriore sinistra (LAD) è risultato significativamente maggiore negli uomini rispetto alle donne (0,89 vs 0,80; p=0,04). I segmenti coronarici con disfunzione endoteliale sono risultati significativamente più lunghi negli uomini che nelle donne (39,2 vs 11,1 mm, p=0,002). La riserva di flusso coronarico massimale è risultata invece significativamente inferiore nelle donne rispetto agli uomini (2,80 vs 3,30; p< 0,001). E’ importante riassumere anche i criteri di esclusione di questo studio: pregresso IMA, ipertensione non controllata, patologie valvolari, cardiomiopatia, frazione di eiezione ventricolare (FEV) sinistra <40 per cento, significative patologie endocrine, epatiche, renali o infiammatorie, presenza di sindrome coronarica acuta.

Lo studio ha dimostrato che gli uomini con aterosclerosi precoce sviluppano ateromi più gravi, con maggiore eccentricità dell’ateroma e più diffusa disfunzione endoteliale delle arterie epicardiche rispetto alle donne. L’incidenza di CAD e di morte improvvisa è maggiore negli uomini che nelle donne; gli uomini presentano più spesso delle donne IMA con sopraslivellamento del tratto ST. Le donne presentano più spesso CAD non occlusiva e infarto miocardico non Q. Recenti studi clinici hanno dimostrato una correlazione tra progressione della placca misurata con IVUS ed eventi cardiovascolari; dunque le modificazioni nello sviluppo dell’ateroma misurate con IVUS possono essere interpretate come end point cardiovascolare surrogato. Il fatto che gli uomini abbiano più gravi anomalie strutturali e funzionali delle donne nelle arterie coronarie epicardiche può spiegare la più alta prevalenza di CAD e la più alta incidenza di IMA con sopraslivellamento del tratto ST e di morte improvvisa per rottura di placca negli uomini.

Per correttezza vanno sottolineati i limiti di questo studio: 1) è possibile che la misura dell’ateroma nell’albero coronarico non sia uniforme e che la misura della placca in una determinata sezione non rappresenti il loro sviluppo generale; 2) l’arruolamento di pazienti con quadro angiografico vicino alla norma; 3) è stato analizzato solo il territorio di distribuzione della LAD, perciò servirebbe che ulteriori studi analizzassero anche il territorio di distribuzione della circonflessa e della coronaria destra.

La prevalenza dei ricoveri per IMA nelle donne è inferiore a quella negli uomini fino ai 65 anni, è uguale nella decade 66-75 anni e diventa superiore dopo i 75 anni. Esiste poi una ben documentata maggiore mortalità nelle donne dopo un IMA. Questo svantaggio è stato attribuito alla differenza di età al momento dell’insorgenza dell’IMA stesso nella donna (in genere un decennio dopo l’uomo) e alla comorbilità, ritenuta più elevata nella donna. Le donne con CAD hanno tipicamente un’età più avanzata rispetto agli uomini, ma la mortalità rimane più alta anche dopo aggiustamento per età. Le donne in tale età hanno una più alta prevalenza di fattori di rischio e una riserva funzionale inferiore rispetto agli uomini. Sono inoltre a maggior rischio rispetto gli uomini quando è presente diabete, ipertrigliceridemia o sindrome metabolica.

Negli ultimi decenni è sempre più estesa l’osservazione che gli esiti del trattamento della CAD e in particolare dell’IMA mettono in evidenza una chiara disparità di trattamento fra uomo e donna. Tali differenze sono state ripetutamente riferite a un gender bias nell’approccio medico (2). L’uso ridotto delle procedure di rivascolarizzazione nella donna [come emerge dalla valutazione della letteratura, i trattamenti con stent medicati o “nudi” vedono l’uomo occupare circa il 70 per cento degli interventi (3-4)] è interpretato come minore aggressività nel trattamento ospedaliero, ma non spiega tuttavia l’aumentata mortalità della donna dopo IMA (5). Va considerato se la differenza di mortalità sopra ricordata per IMA è riferibile a differenze del rischio di base o a differenze per la scelta di trattamenti aggressivi. La scomposizione simulata delle differenze di mortalità tra donna e uomo dopo l’aggiustamento dell’età, delle procedure usate, lascia sempre una quota significativa di differenza dovuta al genere (4).

Si tenta oggi un’interpretazione biologica e funzionale del differente comportamento della donna nei confronti della comparsa, evoluzione, e trattamento della lesione coronarica (6). La differenza è stata attribuita allo stato della donna stessa, che già può essere caratterizzato da menopausa precoce, diabete gestazionale, dissezione vascolare periparto, preeclampsia ed eclampsia, sindrome ovarica policistica, sottopeso alla nascita e ipoestrogenemia ipotalamica. Molti di questi stati, che compaiono in età più giovane, sono riferiti a un aumento del rischio di malattia cardiaca in età più avanzata (7). Accanto alle variazioni vascolari dovute all’influenza ormonale, vanno tenute presenti le differenze di genere nella struttura vascolare: le donne hanno arterie più piccole e meno adattabili al flusso, anche dopo aggiustamento per peso, altezza e pressione sanguigna (8). Con l’età o il diabete tale differenza si accentua (9). Esiste una differenza nella fisiologia vascolare legata allo stato ormonale, una differente risposta dell’endotelio alla stimolazione intracoronarica con acetilcolina. I processi di riparazione nel tempo diventano inadeguati in relazione a fattori come l’età, la fluttuazione ormonale, lo stress ossidativo della sindrome metabolica, l’ipertensione e l’obesità (10).

La perdita di increzione estrogenica, che ha azione antiapoptotica nei confronti delle cellule progenitrici endoteliali di derivazione dal midollo, insieme con altri rischi, come l’età, lasciano le donne vulnerabili e meno capaci di provvedere alla riparazione vascolare, legata questa ad un aumento del rischio di malattia ischemica cardiaca. A questa è legata anche la diminuzione funzionale delle cellule muscolari lisce della parete, che si evidenzia con una risposta deficitaria alla stimolazione con adenosina (11).


Bibliografia

1. Han SH, Bae JH, Holmes DR Jr, Lennon RJ, Eeckhout E, Barsness GW, Rihal CS, and Lerman A. Sex differences in atheroma burden and endothelial function in patients with early coronary atherosclerosis. Eur Heart J 2008 29: 1359-69
2. Ayanian JZ, and Epstein AM. Differences in the use of procedures between women and men hospitalized for coronary heart disease. N Engl J Med 1991; 325: 221-5            
3. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, Schofer J, Dawkins KD, Morice M-C, Colombo A, Schampaert E, Grube E, Kirtane AJ, Cutlip DE, Fahy M, Pocock SJ, Mehran R, and Leon MB. Safety and Efficacy of Sirolimus- and Paclitaxel-Eluting Coronary Stents. N Engl J Med 2007; 356: 998-1008
4. Carine Milcent, Brigitte Dormont, Isabelle Durand-Zaleski, and Philippe Gabriel Steg. Gender Differences in Hospital Mortality and Use of Percutaneous Coronary Intervention in Acute Myocardial Infarction: Microsimulation Analysis of the 1999 Nationwide French Hospitals Database. Circulation 2007; 115: 833-9
5. Chandra NC; Ziegelstein RC; Rogers WJ; Tiefenbrunn AJ; Gore JM; French WJ; Rubison M; for the National Registry of Myocardial Infarction-I. Observations of the Treatment of Women in the United States With Myocardial Infarction: A Report From the National Registry of Myocardial Infarction-I. Arch Intern Med 1998; 158: 981-8
6. Anderson RD and Pepine CJ. Gender Differences in the Treatment for Acute Myocardial Infarction: Bias or Biology? Circulation 2007; 115: 823-6
7. Pepine CJ, Kerensky RA, Lambert CR, Smith KM, von Mering GO, Sopko G, and Bairey Merz CN. Some Thoughts on the Vasculopathy of Women With Ischemic Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2006 47: S30-S35
8. Sheifer SE, Canos MR, Weinfurt KP, Arora UK, Mendelsohn FO, Gersh BJ, Weissman NJ. Sex differences in coronary artery size assessed by intravascular ultrasound. Am Heart J 2000; 139: 649-52
9. De Angelis L, Millasseau SC, Smith A, Viberti GC, Jones RH, Ritter JM, and Chowienczyk PJ. Sex Differences in Age-Related Stiffening of the Aorta in Subjects With Type 2 Diabetes. Hypertension 2004; 44: 67-71
10. von Mering GO, Arant CB, Wessel TR, McGorray SP, Bairey Merz CN, Sharaf BL, Smith KM, Olson MB, Johnson BD, Sopko G, Handberg E, Pepine CJ, and Kerensky RA. Abnormal Coronary Vasomotion as a Prognostic Indicator of Cardiovascular Events in Women: Results From the National Heart, Lung, and Blood Institute–Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004; 109: 722-5
11. Nagel E, Thouet T, Klein C, Schalla S, Bornstedt A, Schnackenburg B, Hug J, Wellnhofer E, and Fleck E. Noninvasive Determination of Coronary Blood Flow Velocity With Cardiovascular Magnetic Resonance in Patients After Stent Deployment. Circulation 2003; 107: 1738-43