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L’attenzione che viene data negli ultimi decenni alla sindrome metabolica (SM), oltre a muovere un’enorme quantità di informazioni...

...dalla ricerca di base e dalla ricerca clinica, pone una domanda non sempre esaudita di indicatori di malattia. I classici criteri diagnostici della sindrome metabolica (SM) sono costituiti da circonferenza addominale, trigliceridi plasmatici, colesterolo HDL, pressione arteriosa e glicemia.

Oggi questi indicatori vengono sempre più integrati da una serie di biomarker che sono richiamati per meglio individuare alcuni momenti fisiopatologici della SM quali l’infiammazione, il metabolismo degli acidi grassi, i cosiddetti "adipo-ormoni", il metabolismo del glucosio, la funzionalità endoteliale, i collegamenti con la formazione della placca aterosclerotica, il comportamento del microcircolo, il rimodellamento della muscolatura vasale e cardiaca, e così via nel complesso quadro di quello che viene chiamato in sintesi cardiometabolismo.

Sono i cosiddetti "biomarcatori di malattia" che sempre più necessitano di studi di base e clinici, di standardizzazione, di qualificazione, di validazione e di consenso nel loro uso nei protocolli collegati. La decisione clinica, sia sul singolo individuo sia negli studi di popolazione, si basa quindi su un numero crescente di dati che vengono da varie metodologie (biochimiche, biofisiche, di immagine, funzionali) e trovano nell’esperto la possibilità di essere tra loro combinati e integrati rinforzando il valore predittivo del loro uso.

La dottrina sull’integrazione dei biomarker si è estesa molto (vedi oltre) e costituisce il filone di alcuni progetti internazionali emblematicamente rappresentati da corsi e convegni. Nel 2005 il primo Symposium on Integrated Biomarkers di Lugano (CH) ha messo in evidenza una serie di elementi, poi evidenziati in un recente articolo.

Ora è in dirittura d’arrivo il secondo Symposium on Integrated Biomarkers (Berlino, 21-23 giugno 2007), che farà qualche passo avanti nel percorso verso l’integrazione tra marcatori biochimici e d’immagine. Il rapido sviluppo dei biomarker richiede infatti una stretta cooperazione tra discipline diverse attinenti la ricerca di base e clinica, l’identificazione, sviluppo e disponibilità di biomarker, la regolamentazione e gestione economica della loro applicazione in campo diagnostico, terapeutico e preventivo, senza perdere di vista l’importante ruolo dei biomarker come surrogate endpoint nella valutazione dei grandi studi clinici.

Il percorso del Simposio è disegnato per rendere evidente l’utilità dell’approccio integrato, dai casi clinici (proposti dalla prestigiosa Clinica universitaria “Charité” di Berlino, dove l’integrazione è alla base del trattamento) all’impiego in prevenzione primaria e secondaria, passando per il monitoraggio del trattamento, con l’identificazione degli elementi di qualificazione, fino a un consenso nel loro uso. La qualificazione sarà verificata nel modello delle malattie cardio-cerebrovascolari, per la larga trasversalità dei meccanismi patogenetici di dette malattie.



L’utilizzo clinico dei nuovi marker

L’introduzione di un nuovo marker nel portafoglio della diagnostica biochimica o per immagini richiama una serie di attività che devono valutare:

• l’apporto del nuovo marker in senso assoluto e relativo come significato e come supporto al clinico;
• l’affidabilità dei risultati come possono derivare dall’inserimento del nuovo marker nel percorso diagnostico, di prevenzione e di trattamento;
• l’utilizzabilità del marker nella contestualità temporale dell’atto medico.

Così, si assiste sempre più all’utilizzo dei marker (tradizionali o nuovi) nella costruzione di algoritmi decisionali con impatto sulla decisione clinica (diagnostica, terapeutica e preventiva). Nel contempo, la medicina si pone le seguenti domande:

• quali criteri consentono di utilizzare un nuovo marker come fattore di rischio?
• quali sono gli indici di affidabilità di un marker in laboratorio?
• qual è l’effetto di tale affidabilità nel caso di un utilizzo acritico degli algoritmi decisionali?

Quando il marker è riconosciuto determinante e indipendente nel meccanismo patogenetico di una malattia, e si dimostra che la variazione dell’uno si associa alla probabilità di comparsa dell’altra, il biomarker può essere classificato come fattore di rischio. I grandi studi hanno evidenziato l’importanza di valutare su grandi popolazioni il comportamento di alcuni parametri chimici e biologici, interpretabili come fattori di rischio, in correlazione con l’evoluzione prospettica di  alcuni esiti clinici, consentendo di identificare il peso predittivo di detto fattore nei confronti di un particolare esito. In campo cardiovascolare, questi studi hanno originato una serie di suggerimenti interpretativi basati sull’analisi multivariata della popolazione studiata e interpretati con l’introduzione di punteggi e/o formule che consentano di costruire algoritmi decisionali.


Dieci domande prima di attivare uno screening basato su un “nuovo” biomarker

1. Si tratta di un approccio diagnostico economico, standardizzato, affidabile di un marker riconosciuto indipendente e sufficientemente predittivo di un evento clinico?
2. Esiste una popolazione di riferimento che supporta statisticamente l’utilizzo del fattore?
3. Il nuovo fattore di rischio prevede un valore prognostico clinico significativo al di sopra e al di là di quello dato dai fattori di rischio tradizionali?
4. Si tratta di un fattore di rischio che può essere oggetto di intervento o di prevenzione?
5. E’ prevedibile una modificazione del comportamento clinico legato all’utilizzo del fattore di rischio?
6. Quali problemi possono essere legati all’uso del fattore di rischio (per esempio, falsi negativi o  falsi positivi)?
7. La modificazione del fattore di rischio con interventi medici produce benefici clinici?
8. Se il fattore di rischio è un marker indiretto (ma non casuale), la modifica del piano di trattamento in base all’informazione data dal nuovo fattore di rischio produce un beneficio clinico?
9. I fattori di rischio tradizionali sono stati valutati e trattati in modo appropriato?
10. Il beneficio globale portato dalla valutazione del nuovo fattore di rischio prevale sulle conseguenze e i costi associati al suo utilizzo su grandi popolazioni?

L’integrazione dei biomarker

Come definizione generale, un biomarker è una caratteristica misurabile (per imaging o con metodi biochimici, biofisici o funzionali) e valutata come indicatore di un processo biologico normale o patologico, oppure come risposta a un intervento terapeutico. Pertanto:

• un biomarker può essere una risposta cellulare, molecolare, a stimoli diversi;
• un biomarker può essere identificato o descritto con metodi biochimici, fisici, fisico-chimici o funzionali;
• un biomarker può essere rappresentato da una misura biochimica, morfologica o funzionale;
• i biomarker possono essere usati per ottenere informazioni relative all’effetto di una sostanza biologicamente attiva su una struttura, forma, funzione, metabolismo a livello di un tessuto, organo, cellula, molecola.

Le decisioni cliniche (e il 90 per cento dei dati riportati in cartella) derivano dall’esperienza clinica, dalla diagnostica di laboratorio, per immagini e funzionale e dalla semeiotica fisica. L’interesse per i biomarker è aumentato significativamente negli ultimi decenni, richiedendo più attenzione alla loro qualità, alla loro utilità applicativa e alla loro efficacia ed efficienza in termini di rapporto rischio/beneficio per il paziente e costo/beneficio per la società. Il loro valore predittivo può essere aumentato integrando biomarker originati da metodologie diverse (per esempio biochimici, per immagini e funzionali), realizzando utili sinergie tra esperienze e competenze differenti (accademia, clinica, laboratorio, imaging, bioinformatica, produzione, economica, gestionale).

Per svolgere la funzione di end-point surrogati, i biomarker integrati devono possedere i seguenti requisiti:

• correlazione statistica tra biomarker integrati e indice prognostico;
• quantificabilità e identificabilità con rilevanza ed evidenza clinica;
• sensibilità, specificità e valore predittivo in relazione con la prognosi;
• chiara identificazione del cut-off tra livelli normali e anormali;
• evidente modificazione dei biomarker in risposta al trattamento;
• monitorabilità tramite programmi di quality assurance.