editoriale

Dallo studio 4S allo studio Jupiter: 15 anni di statine 

15 dicembre 2009

Anche quest’anno si è svolto a Salerno il congresso annuale sul rischio cardiometabolico e sulla sindrome metabolica (Work in Progress 2009 - Prevenzione delle Malattie Cardiovascolari, 21 – 22 Ottobre, Salerno). Particolare attenzione è stata rivolta alla gestione del paziente dislipidemico...

...e alla terapia con statine. Vincenzo Capuano  (Unità Operativa complessa di cardiologia e UTIC, ospedale G. Fucito, Mercato San Severino, Salerno) ripercorre i molti trials che si sono succeduti nel tempo e risponde alle molte domande che un tema così caldo oggi propone.

Le statine hanno permesso di ridurre, in modo concreto, il rischio cardiovascolare.
Nonostante le numerose evidenze in tal senso, sono ancora numerosi i condizionamenti (nota tredici, decreti regionali, interpretazioni diverse, differenti approcci al problema) che interferiscono con la prescrizione di un farmaco ipolipidemizzante.
Appare, dunque, particolarmente utile rianalizzare il problema, riportando alla mente la storia di questi ultimi quindici anni, ed i trial che l’hanno caratterizzata.

I primi trial?

I grandi studi epidemiologici del dopoguerra avevano ampiamente dimostrato la correlazione tra colesterolemia ed eventi cardiovascolari (2-3).

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Ma, nella realtà clinica,  solo l’avvento delle statine ha permesso di incidere in modo determinante sui livelli di colesterolemia e di ridurre in maniera concreta gli eventi cardiovascolari. Il primo trial che ha dimostrato, in modo inconfutabile, la possibilità di ridurre gli eventi cardiovascolari, la mortalità cardiovascolare e la mortalità totale è stato lo studio 4S (1) che ha offerto una nuova ed efficace possibilità per il medico per poter incidere sul destino del proprio paziente.
In pochi anni si sono sviluppati numerosi trial, i cui risultati hanno dimostrato l’indiscutibile efficacia delle statine sia in prevenzione secondaria (tabella 1) che in prevenzione primaria (tabella 2).

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Tabella 1. Trial in prevenzione secondaria

Studiorif.Pubbl.MolecolaetàdonnediabeticiMI
Pregresso
Altri
eventi
 CV
4S11994 Simva4.44435/7019 %5 %79 %21 %
CARE41996Prava4.15921/7514 %14 %100 %0
PostCABG51997Lova1.35121/748 %9 %49 %51 %
LIPID61998Prava9.01431/7517 %9 %64 %36 %
GISSI-P72000Prava 204.27119/9014 %14 %100 %0
LIPS82002Fluva 801.67718/8016 %12 %44 %56 %

Tabella 2. Trial in prevenzione primaria

 rif.Pubbl.MolecolaetàdonnediabeticiAssenza
Eventi
Pregressi
WOSCOPS91995Prava6.59545/6401%92%
AFCAPS101998Lova6.60545/7315 %2 %97%
ALLHAT112002Prava10.355> 5549 %35 %89%
ASCOT122003Atorv 1010.30540/7919 %25 %86%
CARDS132004Atorv 102.83840/7532 %100 %96%

Quali livelli di Colesterolo-LDL raggiungere?

L’efficacia era così evidente che ci si è subito posto l’interrogativo di quali potessero essere i limiti da raggiungere  per poter avere il massimo effetto senza rischiare effetti collaterali importanti da ipocolesterolemia.
Osservazioni epidemiologiche e studi clinici hanno dimostrato l’utilità di raggiungere valori di colesterolemia decisamente bassi (15) e la sostanziale mancanza di effetti collaterali importanti. Già nel 1994 l’ ATP III segnalava l’importanza di raggiungere, in  pazienti ad alto rischio, valori inferiori a 70 mg/dl di Colesterolo-LDL.
Contemporaneamente studi con IVUS rafforzavano questo concetto dimostrando come valori bassi (circa 70 mg/dl) di Colesterolo-LDL fossero in grado di stabilizzare la placca e concentrazioni ancora più basse fossero in grado di farla regredire (16).

Cosa si sa sugli effetti collaterali? e la metanalisi del CTTC

Questi risultati hanno portato ad un’enorme prescrizione delle statine tanto che, in breve tempo, è divenuta la classe di farmaci più prescritta. A questo punto, ovviamente, ci si è iniziati a porre in modo più concreto il problema degli effetti collaterali e tale preoccupazione è stata particolarmente supportata dalla sospensione dal commercio della cerivastatina per eccesso di rabdomiolisi nei pazienti trattati.
I possibili dubbi sono stati dissipati dall’analisi dei vari trial ed in particolare appariva molto confortante uno studio con metanalisi CTTC (Cholesterol Treatment Trialists Collaborators)  (17) che analizzava ben 16 trial (90.056 pazienti) condotti con statine ad efficacia medio-bassa, che affrontava il problema dell’efficacia e della sicurezza delle statine.
Questo lavoro dimostrava, ancora una volta, l’efficacia dell’intervento che, si traduceva, per ogni riduzione di una mmol/L (39 mg/dl) di Colesterolo-LDL, in una riduzione relativa di eventi cardiovascolari maggiori pari al 21 % e una riduzione di eventi coronarici pari al 23%.

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Non vi era differenza tra prevenzione primaria e secondaria. Ovviamente la riduzione assoluta di eventi era più concreta negli studi di prevenzione secondaria (- 48 eventi / 1000 soggetti trattati) che primaria (- 25 eventi / 1000 soggetti trattati).

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Tutto questo si otteneva con un costo di effetti collaterali sostanzialmente basso. In particolare l’assunzione di statine per 5 anni non produceva un eccesso, statisticamente significativo, di rabdomiolisi ( pari solo allo 0.01 %) e non modificava l’incidenza di cancro.

E’ utile una terapia più aggressiva?


Tutte queste osservazioni facevano coniare lo slogan “The lower, the better” (15), ma erano necessari studi che dimostrassero la possibilità di concretizzare in clinica questo concetto e soprattutto che vi fosse la dimostrazione che un incremento dei dosaggi di statine non si traducesse in un incremento di effetti collaterali inaccettabile. Si sono avuti una serie di trial, raccolti in una recente metanalisi (18), che evidenziavano un benefico aggiuntivo dell’ulteriore riduzione della colesterolemia-LDL. La retta di regressione, Colesterolo-LDL/eventi cardiovascolari) conservava la stessa pendenza anche per valori di LDL più bassi. L’incremento di effetti collaterali era decisamente accettabile (tabella 3).
Recentemente, una metanalisi (19), che considera ben 25 studi effettuati fino ad oggi (compresi quelli condotti con statine ad alta efficacia), conferma la stretta correlazione tra ampiezza della riduzione del Colesterolo-LDL e la percentuale di riduzione di eventi cardiovascolari e coronarici.

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Tabella 3. Effetti collaterali della terapia con statine ad alta efficacia vs statine ad efficacia medio-bassa

 % di pazienti con effetti collaterali:Statine ad
alta efficacia vs statine ad efficacia
medio-bassa
Odds ratio (95% IC)
Eventi avversi legati all’assunzione discontinua7.8 vs 5.31.34
(0.98 - 1.83)
Elevazione Transaminasi1.5 vs 0.44.14
(2.3 - 7.44)
Mialgia3.3 vs 2.81.26
(0.98 - 1,63)
Miopatia (mialgia con CPK elevato)2.2 vs 1.81.91 (0.11 - 32.13)
Rabdomiolisi00.5 vs 0.040.97
(0.29 - 3.24)


In quali popolazioni l’intervento è utile?


Dopo le prime evidenti dimostrazioni si sono sviluppati numerosi trial che hanno selezionato popolazioni con caratteristiche peculiari (diabetici, ipertesi, anziani, etc) e tutti questi studi, comunque fosse stato ideato l’arruolamento e qualsiasi molecola fosse stata studiata, dimostravano l’efficacia della riduzione del Colesterolo-LDL nel ridurre gli eventi cardiovascolari (tabella 4) (12,13, 21-24)).
In particolare va ricordato il trial JUPITER che ha dimostrato l’utilità dell’intervento in una popolazione sana selezionata in base ai valori di PCR (24).

Tabella 4. Studi con statine in particolari popolazioni di pazienti

PopolazioneN° soggettiStudioAutoreFarmaco
Sindromi coronariche acute3.089MIRACL (20)Schwartz GG, Jama 2001Atorva 80
Anziani5.804PROSPER (21)Shepherd J, Lancet 2002Prava 40
Ipertesi10.305ASCOTT-LLA (12)Sever PS, Lancet 2003Atorva 10
Diabetici tipo 22.838CARDS (13)Colhoun HM, Lancet 2004Atorva 10
Stroke4.731SPARCL (22)Amarenco P N, Engl J Med 2006Atorva 80
Stenosi aortica1873SEAS (23)Rossebo AB, N Engl J Med 2008Simva 40 + Ezetimibe
PCR > 217.802JUPITER (24)Ridker P, N Engl J Med 2008Rosuva 20

Gli unici studi in cui l’uso delle statine si mostrava inefficace erano nelle popolazioni di pazienti con scompenso cardiaco (Corona e GISSI-HF) (25,26) e in una popolazione di pazienti dializzati - Studio Aurora (27).

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Questi risultati non dovrebbero meravigliare se si considera che in queste due particolari popolazioni la mortalità ha spiegazioni fisiopatologiche ben diverse da quelle della placca e dell’aterotrombosi.

Esiste  una strategia terapeutica?

Una strategia terapeutica ottimale dovrebbe avere come obiettivo primario il raggiungimento del target, possibilmente con la minor spesa possibile. Il medico dovrebbe sempre tener presente i target (e quelli dell’ATP III sembrano essere quelli più condivisi), l’efficacia delle differenti statine ed il costo dei vari dosaggi. Al medico pratico potrebbe essere utile costruirsi un grafico, che tenga presente costi ed efficacia dei vari farmaci in modo da poter individuare la migliore terapia per il singolo paziente. I target raggiunti vanno ovviamente mantenuti per tutta la vita.

Quale il futuro?

Gli studi futuri probabilmente più che cercare ulteriori conferme da parte delle statine devono concentrarsi in particolar modo nel cercare di spiegare perché nonostante l’efficacia della terapia ipocolesterolemizzante il 60-80 % dei pazienti trattati in modo efficace continui ad avere eventi cardiovascolari; particolarmente utile sarà individuare interventi più efficaci nei confronti degli altri fattori di rischio e contemporaneamente cercare di comprendere meccanismi fisiopatologici che concorrono in modo determinante all’aterotrombosi, ma ancora poco noti.
Inoltre, ora che sostanzialmente si è concordi su target abbastanza aggressivi, bisognerà capire, con studi “ad hoc” quando iniziare e come condurre le terapie con farmaci ipolipidemizzanti nelle popolazioni più giovani: bambini ed adolescenti.

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Bibliografia
 

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