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Evento primario nell’infiammazione del tessuto adiposo e nello sviluppo dell’insulino-resistenza mediato dall’obesità.

Qual è il meccanismo che determina l’inizio dell’infiammazione e dell’insulino-resistenza (IR) mediata dal tessuto adiposo viscerale? Secondo alcuni studiosi tedeschi dell’Università di Berlino, Ulm, Monaco e Lipsia (1), la risposta più accreditata è quella della precoce infiltrazione di T-linfociti. Si sa che l’infiammazione del tessuto adiposo contribuisce allo stato pro-infiammatorio nei pazienti obesi con IR ed è considerata fattore determinante per lo sviluppo di diabete mellito e aterosclerosi. Alcuni studi hanno dimostrato che l’infiltrazione di macrofagi è di importanza cruciale nell’infiammazione del tessuto adiposo e nello sviluppo di IR (2). Queste cellule sono attratte da chemochine (come Monocyte Chemoattractant Protein-1 o MCP-1) e contribuiscono all’infiammazione locale con la liberazione di mediatori come il Tumor Necrosis Factor α (TNFα).

Numerosi studi su animali hanno dimostrato che l’infiltrazione di macrofagi nel tessuto adiposo coincide con l’inizio dell’iperinsulinemia e dell’IR. E’ stata dimostrata anche la presenza di T-linfociti CD3+ nel tessuto adiposo umano, con espressione di Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted (RANTES), una chemochina specifica dei T-linfociti, e del suo specifico recettore CCR5 nel tessuto adiposo viscerale di pazienti affetti da obesità grave; le cellule T possono giocare un ruolo nello sviluppo di IR conseguente all’obesità. Rimane da definire il ruolo di alcuni sottotipi di linfociti CD3+ (soprattutto CD4+ e CD8+) nell’infiammazione del tessuto adiposo. Bisogna poi considerare che alcuni processi infiammatori del tessuto adiposo sono simili ai processi di aterogenesi: anche durante lo sviluppo della lesione aterosclerotica, infatti, l’infiammazione è caratterizzata sia da attivazione di cellule endoteliali, sia da infiltrazione di monociti/macrofagi e linfociti (in prevalenza CD4+) che esprimono citochine pro-infiammatorie come IFNγ e organizzano la risposta infiammatoria del vaso mediante l’attivazione di altre cellule.

Non è ancora ben chiaro se le citochine TH1 possano svolgere un simile ruolo nell’infiammazione del tessuto adiposo. Questo studio ha analizzato il ruolo dell’infiltrazione di T-linfociti quale primo evento dell’IR mediata dall’infiammazione del tessuto adiposo e ha valutato il ruolo dei linfociti CD4+ nel tessuto adiposo umano. Per questo si sono testati modelli animali (topi in dieta normale o ad alto contenuto di grassi: HFD) e adipociti ottenuti da biopsie del tessuto sottocutaneo umano.

Si rileva che l’infiltrazione del tessuto adiposo da parte di T-linfociti coincide con una precoce IR nei topi obesi, che l’accumulo di macrofagi accade durante le fasi tardive di IR, che l’infiltrazione dei linfociti nel tessuto adiposo correla con la circonferenza addominale nei pazienti con diabete mellito tipo 2 (figura 1). Il tessuto adiposo umano contiene linfociti CD4+, esprime chemochine e risponde allo stimolo di IFNγ aumentando la secrezione di MCP-1.

Questo studio dimostra una precoce infiltrazione di linfociti durante lo sviluppo di IR in un modello di topi con obesità indotta dalla dieta. Si evidenzia inoltre una correlazione tra il contenuto di linfociti nel tessuto adiposo e la circonferenza addominale in pazienti con diabete mellito tipo 2, suggerendo la presenza di linfociti proinfiammatori attivati CD4+. Non sono solo i macrofagi a produrre citochine infiammatorie, ma anche altri tipi di cellule che, oltre all’infiammazione, possono contribuire all’IR.

La presenza di linfociti CD3+ era già stata riscontrata nel tessuto adiposo umano; il presente studio allarga le conoscenze sul ruolo e sull’infiltrazione linfocitaria nel tessuto adiposo, dimostrando che essa precede l’arrivo dei macrofagi durante lo sviluppo di IR. Dopo cinque settimane di dieta ipercalorica (con evidente stato di IR) si osserva la presenza di linfociti CD3+ nel tessuto adiposo viscerale di questi topi, senza che vi sia ancora presenza di monociti/macrofagi, suggerendo l’ipotesi che siano proprio i linfociti ad orchestrare la risposta infiammatoria nel tessuto adiposo, con conseguente IR. La correlazione tra l’espressione di mRNA di linfociti CD3 (da biopsie di tessuto adiposo umano in pazienti diabetici tipo 2) e la circonferenza addominale suggerisce l’associazione tra infiltrazione linfocitaria e IR. Inoltre questi linfociti, grazie a caratterizzazione genica, sono riconosciuti come prevalentemente CD4+ (solo una piccola parte è CD8+). La numerosità dei CD4+ correla con il BMI, suggerendo che l’infiltrazione linfocitaria del tessuto adiposo possa aumentare con il peso corporeo.

I linfociti CD4+ possono differenziarsi poi in cellule Th1 (capaci di rilasciare citochine infiammatorie come IFNγ e TNFα) oppure Th2 (che esprimono interleukina 10 o 4). Benché IFNγ possa essere espresso anche da altre cellule (macrofagi e dendritiche), va ricordato che i T-linfociti sono la fonte maggiore di questa citochina, quindi il rilievo di mRNA per IFNγ nel tessuto adiposo viscerale umano (derivato da omento di pazienti operati per tumore del colon, in sedi comunque lontane dalla neoplasia)  suggerisce la presenza proprio di cellule Th1 proinfiammatorie in questa sede. Inoltre l’IFNγ sembra essere funzionalmente attivo entro il tessuto adiposo, come dimostrato dall’espressione di HLA-DR, un indicatore di attivazione cellulare mediata proprio da IFNγ.

Le cellule HLA-DR positive sono prevalentemente macrofagi, cosa che suggerisce una loro attivazione da parte dei T-linfociti come avviene nell’aterogenesi. In questo studio sono stati anche rilevate nei preadipociti e negli adipociti derivati dal tessuto adiposo le citochine RANTES e l’espressione di Stromal cell-derived factor 1 (SDF-1α, un’altra proteina chemotattica per linfociti). Nell’attuale modello sperimentale, l’espressione di SDF-1α è contemporanea al reclutamento di linfociti T-CD3+, con probabile downregulation durante la differenziazione preadipociti-adipociti. Tali linfociti possono governare il processo infiammatorio locale attraverso il rilascio di citochine infiammatorie come IFNγ, che può promuovere il reclutamento di monociti inducendo la secrezione di MCP-1 da parte dei preadipociti, oppure può attivare altre cellule come i macrofagi.

Di recente sono state descritte differenze funzionali tra classi macrofagiche del tessuto adiposo: la classe M1 (attivata in via “classica”), presente nel tessuto adiposo di topi con IR, ha in prevalenza attività pro-infiammatoria; la classe M2 (attivata in via “alternativa”), presente nell’adipe di topi magri insulino-sensibili, esprime alti livelli di citochine anti-infiammatorie. Sono però necessari studi più approfonditi per comprendere gli effetti delle citochine derivate da linfociti T sulla differenziazione dei macrofagi derivati dal tessuto adiposo durante lo sviluppo di IR.


Bibliografia

1. Kintscher U, et al. T-lymphocyte Infiltration in Visceral Adipose Tissue: A Primary Event in Adipose Tissue Inflammation and the Development of Obesity-Mediated Insulin Resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28; 1304-10
2. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003; 112: 1821-30