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Si è tenuto di recente a New York il "XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism", organizzato dalla Fondazione Giovanni Lorenzini (Milano-Houston)...

...con il Weill Cornell Medical College (New York), sotto gli auspici delle maggiori Società Internazionali che si interessano di patologie cardiovascolari. L’argomento principale è stato l’approccio alla terapia farmacologica delle malattie cardiovascolari. L’utilizzo di numerose classi di farmaci, tra cui le statine, i fibrati e le resine a scambio ionico, ha permesso di ridurre notevolmente incidenza e mortalità delle malattie cardiovascolari, che sono la prima causa di morte e invalidità ormai in tutto il mondo. Un’analisi degli studi clinici documenta una riduzione media delle lipoproteine a bassa densità (LDL) del 30 per cento, a cui si associa una riduzione degli eventi cardiovascolari del 28 per cento. Malgrado questo notevole successo, rimane dunque una percentuale non trascurabile di pazienti che non ottengono un beneficio evidente. per migliorare la risposta alla terapia è quindi necessario tentare strade nuove: approcci farmacologici innovativi o conoscenze più approfondite delle sui processi patologici e sui bersagli da colpire.

Tra i principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari vanno ricordati l’ipercolesterolemia (soprattutto elevati livelli plasmatici di LDL), l’ipertensione, il fumo e il diabete di tipo 2. Inoltre, ricerche approfondite hanno evidenziato come la presenza contemporanea di diversi di questi fattori di rischio sia associata a un aumentato rischio cardiovascolare in percentuali superiori di quanto ci si potrebbe aspettare normalmente. La presenza contemporanea di più fattori di rischio configura una specifica condizione – la sindrome metabolica (SM) – caratterizzata dai principali fattori di rischio cardiovascolari: diabete o pre-diabete, crescente prevalenza di obesità, soprattutto a livello addominale, ipertensione e alterati livelli dei lipidi plasmatici [bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) e aumentati livelli di trigliceridi e di LDL piccole e dense (sdLDL)] (1-3).

La fisiopatologia sembra essere principalmente dovuta alla comparsa di resistenza all’insulina con un eccesso di liberazione di acidi grassi (1). Questa alterazione del metabolismo degli acidi grassi nel tessuto adiposo determina un aumentato rilascio di acidi grassi liberi nella circolazione, che a sua volta causa una serie di anomalie nel profilo delle lipoproteine circolanti, tra cui bassi livelli di HDL, alti livelli di TG e VLDL, con livelli normali di LDL. La percentuale della popolazione portatrice di questa condizione aumenta in tutto il mondo ed è fondamentale ridurre l’incidenza di questi fattori al fine di ridurre il rischio cardiovascolare. L’approccio terapeutico ai pazienti con SM prevede quindi un intervento multidisciplinare che associa una modifica dello stile di vita a un approccio di tipo farmacologico, al fine di ridurre il rischio di sviluppare alterazioni metaboliche che possono causare malattie cardiovascolari (4).

La SM sembra colpire una significativa porzione della popolazione. Si calcola che fino all’80 per cento dei quasi 200 milioni di adulti diabetici nel mondo morirà di patologie cardiovascolari. Allo stesso modo i pazienti con SM hanno un rischio tre volte maggiore di sviluppare patologie cardiovascolari (infarto e/o ictus) e due volte maggiore di morire rispetto a soggetti senza SM. I malati di SM corrono inoltre un rischio cinque volte maggiore di sviluppare – se non è già presente – diabete di tipo 2. Per questo mortalità e morbilità per SM e diabete sono di gran lunga superiori a quelle per AIDS, anche se il problema non è riconosciuto in maniera eguale. Secondo il NCEP-ATP III (5), circa un terzo degli uomini e delle donne di mezza età nei Paesi occidentali ha la SM. E ciò rappresenta un potenziale rischio per la salute, dato che la SM si associa a un’aumentata mortalità per cause cardiovascolari e per tutte le cause (1). In uno studio prospettico rappresentativo condotto su 1.209 uomini finlandesi, senza evidenze di malattie cardiovascolari, cancro o diabete e seguiti per 10 anni dall’età di 40-60 anni, i pazienti con SM avevano una probabilità di morire per malattie cardiovascolari 3-4 volte superiore di quelli senza SM (6). Questo pericolo associato alla presenza della SM rende necessario un trattamento aggressivo per cercare di modificare i fattori di rischio cardiovascolare.

Secondo l’Evidence Based Medicine, l’approccio terapeutico ottimale alla SM richiede di cambiare lo stile di vita e di trattare in maniera appropriata i fattori di rischio associati. Particolare attenzione dovrebbe essere rivolta anche alla presenza di fattori di rischio emergenti (7). L’ATP III raccomanda che i pazienti a rischio cardiovascolare moderato o elevato siano trattati con farmaci in grado di ridurre del 30-40 per cento i livelli di C-LDL. Per definizione i pazienti con SM hanno molteplici fattori di rischio, di conseguenza molti di loro hanno un valore ottimale di C-LDL (<130 mg/dl) e di colesterolo non-HDL (<160 mg/dl). In un successivo report, l’ATP III ha inoltre introdotto un nuovo valore di C-LDL (<70 mg/dl) auspicabile come opzione terapeutica nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, come quelli con SM, diabete o preesistenti patologie cardiovascolari (8).

Esistono numerosi target terapeutici per ridurre gli elevati livelli di rischio della SM. Mentre non esiste un unico trattamento della sindrome nel suo insieme, è ormai accettato che cambiamenti dello stile di vita (in particolare l’intervento sulla dieta e sull’attività fisica) costituiscono la prima linea di intervento (1). Una dieta mediterranea ricca in cereali, frutta, verdura, legumi, noci e olio di oliva può essere efficace nel ridurre sia la prevalenza della SM sia il rischio cardiovascolare associato. Il beneficio della dieta potrebbe derivare dalla riduzione della lieve infiammazione associata alla SM.

Quando il cambiamento dello stile di vita appare inadeguato, diventa necessario trattare i singoli fattori della SM, in modo che una riduzione del rischio associato a ognuno di essi contribuisca a ridurre il rischio complessivo di malattia cardiovascolare e diabete. Tra i diversi fattori di rischio metabolici, particolare attenzione dovrebbe essere rivolta alla dislipidemia. La triade data da alti valori di TG, basse HDL e sdLDL, con il concomitante aumento di particelle ricche in TG, forma la dislipidemia aterogena della SM, che a sua volta – con o senza progressione a diabete – è quindi un potente fattore aterogeno. Così, la riduzione del rischio cardiovascolare nella SM non richiede solo un intervento aggressivo sui livelli di C-LDL, ma anche su ogni altra componente della dislipidemia, per ridurre i livelli dei TG e aumentare quelli delle HDL e le dimensioni medie delle particelle LDL. In base alle evidenze sperimentali, il principale bersaglio terapeutico nella SM è il C-LDL (2). Nei pazienti con dislipidemia aterogena e alti livelli di TG, una volta raggiunti livelli auspicabili di LDL-C, il colesterolo non-HDL diventa il secondo target terapeutico, mentre il terzo target è infine l’aumento del C-HDL. Per fornire tipo e grado di trattamento raccomandato dalle linee guida attuali, il clinico dovrebbe conoscere vantaggi e svantaggi di ogni farmaco ipolipemizzante disponibile.

Tra i principali agenti utilizzati contro la SM vi sono le statine, i fibrati, l’acido nicotinico (2) e infine l’ezetimibe, un inibitore dell’assorbimento intestinale del colesterolo utilizzato in associazione con le statine. Le statine sono i farmaci di prima scelta per i pazienti che necessitano di raggiungere i livelli auspicabili di C-LDL, mentre la terapia con fibrati può essere un’alternativa per i pazienti con il profilo lipidico tipico della SM. A favore delle statine (che in prevalenza riducono i livelli di C-LDL) vi sono i numerosi studi che hanno evidenziato il loro beneficio nei pazienti a rischio cardiovascolare, inclusi quelli con SM. Infatti, sebbene il principale effetto delle statine sia abbassare i livelli di LDL-C, esse permettono anche di abbassare altre lipoproteine contenenti la apoB e indirizzare la composizione delle particelle verso un profilo meno aterogeno, per quanto la loro efficacia non sia assoluta. Oltre alle statine, anche i fibrati sono molto efficaci nel normalizzare i livelli dei lipidi plasmatici (principalmente C-HDL e TG) e possono migliorare anche la resistenza all’insulina (2). L’uso concomitante di statine e fibrati (o di altri farmaci come ezetimibe) potrebbe quindi essere di grande interesse nei pazienti in cui i livelli di LDL-C sono controllati dalla terapia con statine, mentre non lo sono i livelli di HDL-C e/o TG.

Nell’approccio terapeutico al paziente con malattie cardiovascolari è quindi molto importante un corretto stile di vita, con particolare attenzione all’esercizio fisico. Se ciò non porta a un beneficio sufficiente, è necessario intervenire con i farmaci, in particolare associandone due o più classi ad azione complementare. Queste terapie combinate potrebbero ridurre notevolmente il rischio residuo non controllato con un solo farmaco, sottolineando ulteriormente la necessità di un approccio multidisciplinare alla terapia delle malattie cardiovascolari e in particolare della SM.

1. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415-28
2. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112: 2735-52
3. Haffner SM. The metabolic syndrome: inflammation, diabetes mellitus, and cardiovascular disease. Am J Cardiol 2006; 97: 3A-11A
4. Davidson MH. Global risk management in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007; 99: 41B-50B
5. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-421
6. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288: 2709-16
7. Grundy SM. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 295-309
8. Lundbye JB, Thompson PD. Statin use in the metabolic syndrome. Curr Atheroscler Rep 2005; 7: 17-21

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