aggiornamenti

Nelle recenti Linee guida per la gestione dell’ipertensione arteriosa (1), presentate da Maria Lorenza Muiesan nel precedente numero di Cardiometabolica,

gli specialisti in malattie metaboliche trovano spunto di particolare interesse in alcuni capitoli dedicati al diabete mellito, alla sindrome metabolica e alle dislipidemie. Innanzitutto, tra i fattori che influenzano la prognosi del paziente iperteso vengono riconosciute:

• la dislipidemia [colesterolemia >190 mg/dL; incremento di C-LDL >115 mg/dL; bassi valori di C-HDL (<40 mg/dL nell’uomo, <46 mg/dL nella donna); ipertrigliceridemia >150mg/dL];
• l’iperglicemia a digiuno (102-125 mg/dL), l’intolleranza ai glucidi dopo test di tolleranza al glucosio e il diabete mellito;
• l’obesità addominale (giro vita >102 cm nell’uomo e >88 cm nella donna).

Tra le indagini di laboratorio da prescrivere a un paziente (in fase diagnostica) rientrano infatti la glicemia basale e un quadro lipidico completo, ma anche un’eventuale curva da carico di glucosio se la glicemia a digiuno fosse >100 mg/dL. Inoltre, viene dedicato un apposito capitolo proprio al rischio di insorgenza di nuovi casi di diabete durante trattamento farmacologico anti-ipertensivo. E’ ben nota l’associazione tra diabete e ipertensione, così come le pericolose conseguenze di tale combinazione: numerosi studi (spesso post hoc) hanno valutato gli effetti indesiderati che alcuni farmaci antipertensivi possono svolgere sul metabolismo glucidico.

La maggior parte dei trial che avevano come endpoint l’insorgenza di nuovi casi di diabete hanno dimostrato una maggior incidenza dopo trattamento con diuretici e/o beta-bloccanti rispetto ad Ace-inibitori (2), antagonisti del recettore AT1 dell’angiotensina (3,4) o Ca-antagonisti (5-7). Sartani e Ace-inibitori sono associati a una minore insorgenza di nuovi casi di diabete rispetto a Ca-antagonisti (2,8), anche se è difficile concludere che farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina possano svolgere una vera azione anti-diabetogena o se, più semplicemente, non abbiano le potenzialità diabetogene manifestate da beta-bloccanti e diuretici e, in minor misura, Ca-antagonisti (9,10). Recentemente lo studio SHEP (11) ha riportato una maggior incidenza di diabete nel braccio in trattamento con diuretici (e, spesso, beta-bloccante). Peraltro, nello studio DREAM (12), molti fattori confondenti possono aver svolto un ruolo determinante nella mancata evidenza che il ramipril (somministrato a soggetti con intolleranza glucidica) riducesse l’insorgenza di nuovi casi di diabete. Una recente metanalisi (13) che raccoglie dati da oltre 160mila pazienti ha evidenziato come l’insorgenza di nuovi casi di diabete sia minore utilizzando nell’ordine sartani, Ace-inibitori, Ca-antagonisti, placebo, beta-bloccanti o diuretici.

I pazienti diabetici sono ancora presi in particolare considerazione quando vengono definiti i target pressori da raggiungere per pazienti a rischio elevato o molto elevato, allo scopo di ottenere la massima protezione cardiovascolare possibile: l’obiettivo è quello di raggiungere valori <130/80 mmHg. Come dimostrato dagli studi HOT (14), UKPDS (15) e confermato dai trials ABCD (16,17), ci sono convincenti evidenze degli effetti benefici di una maggior riduzione pressoria (sia per le complicazioni macro- sia microvascolari) nei diabetici tipo 2. Una recente metanalisi (18) ha evidenziato una minor incidenza di eventi cardiovascolari (in particolare di ictus) in pazienti diabetici ipertesi trattati più aggressivamente rispetto a trattamenti meno efficaci (con differenze medie di PA sistolica di 6,0 mmHg e diastolica di 4,6 mmHg). Purtroppo sono limitate le evidenze dei benefici ottenibili raggiungendo il goal di <130/80 mmHg: alcuni trial hanno raggiunto l’obiettivo di una diastolica inferiore o molto vicina agli 80 mmHg, ma pochi studi sono riusciti nell’intento di ottimizzare la sistolica a valori prossimi ai 130 mmHg. Nei citati studi ABCD, valori di PA sistolica simili al goal di 130 mmHg erano associati a  minor incidenza di mortalità totale e ictus rispetto al gruppo con valori pressori meno controllati. Anche l’UKPDS ha rilevato un progressivo incremento di complicazioni croniche macro- e microvascolari per valori di sistolica >120 mmHg. Infine vengono ricordate le evidenze (giudicate sufficienti, ma non conclusive) per cui valori pressori <130/80 mmHg aiutano a preservare la funzione renale, specie in presenza di proteinuria.

Uno spazio adeguato è riservato al cambiamento dello stile di vita: cessazione del fumo, riduzione del peso corporeo e sua stabilizzazione, riduzione dell’eccessivo consumo di alcol, regolare attività fisica, riduzione dell’utilizzo di sale, incremento del consumo di frutta e verdura, con riduzione dell’apporto di grassi (specie saturi).

Viene poi dedicato un apposito spazio al diabete mellito, ricordando come la sua coesistenza con l’ipertensione arteriosa aumenti sensibilmente il rischio di sviluppare danno renale, ictus, coronaropatia ischemica, scompenso cardiaco, arteriopatia periferica e mortalità cardiovascolare (19). Peraltro sono limitati i dati di protezione cardiovascolare mediante terapia antipertensiva nei diabetici tipo 1 nei quali, però, vi sono evidenze dell’efficacia degli Ace-inibitori nel ritardare la progressione della complicazione nefropatica (20,21). Altrettanto chiare evidenze non lasciano dubbi sul fatto che la riduzione della PA (indipendentemente dai farmaci utilizzati) protegga i diabetici tipo 2 da eventi cardiovascolari (18). Da ciò si desume che, anche nei diabetici, il beneficio cardiovascolare viene largamente determinato dalla riduzione pressoria per se. In sostanza, ai pazienti diabetici tipo 2 deve essere raccomandato di raggiungere valori di PA <130/80, insistendo con le terapie non farmacologiche (interventi sullo stile di vita e sulla appropriatezza della dieta per favorire raggiungere il peso corporeo ottimale). La terapia farmacologia è, però, spesso necessaria, con frequente ricorso a trattamenti multifarmacologici, compresi anche tiazidici e beta-bloccanti che, peraltro, sarebbero da non prescrivere come terapia iniziale.  In presenza di microalbuminuria o nefropatia diabetica non vi sono dubbi circa l’utilità di farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina. La tabella I riassume le indicazioni consigliate.

Tabella I. Trattamento antipertensivo nei pazienti diabetici

Insistere con misure non-farmacologiche, incoraggiando tutti i diabetici tipo 2 a perdere peso corporeo e ridurre l’apporto di sale

L’obiettivo dovrebbe essere una PA <130/80mmHg e un trattamento farmacologico deve essere instaurato se la PA è nel range elevato-normale

Per ridurre la PA possono essere utilizzati tutti i farmaci efficaci e ben tollerati; spesso è necessaria la combinazione di due o più farmaci

Le evidenze disponibili indicano che ridurre la PA ha effetti protettivi sulla comparsa e progressione del danno renale; una maggior protezione può essere ottenuta utilizzando farmaci bloccanti il sistema renina-angiotensina (antagonisti recettoriali dell’angiotensina o ACE-Inibitori)

Un bloccante del sistema renina-angiotensina dovrebbe sempre far parte di una terapia di combinazione e dovrebbe essere preferito come monoterapia (se questa è sufficiente)

La microalbuminuria dovrebbe rapidamente indurre all’utilizzo di farmaci antiipertensivi anche se la PA è nel range normale-elevato. I bloccanti del sistema renina-angiotensina hanno spiccato effetto anti-proteinurico: è da preferire il loro utilizzo

Le strategie di intervento dovrebbero essere utilizzate contro tutti i fattori di rischio cardiovascolare, comprendendo le statine

La PA dovrebbe essere misurata anche in posizione eretta a causa della frequente ipotensione posturale

Anche la sindrome metabolica ha adeguato rilievo. Si ricordano i criteri diagnostici proposti dall’ATP III e le caratteristiche salienti: elevata prevalenza correlata con l’età; aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare rispetto a chi non è portatore della sindrome; aumentato rischio di sviluppare diabete e ipertensione arteriosa; frequente associazione con danno d’organo subclinico (come la microalbuminuria, la rigidità arteriosa, l’ipertrofia ventricolare sinistra, la disfunzione diastolica, l’ingrandimento atriale e, in alcuni studi, l’ispessimento carotideo). Da notare che alcuni danni sono presenti indipendentemente dalla presenza di ipertensione arteriosa come componente diagnostico della sindrome. Non va poi dimenticata l’associazione con uno stato pro-infiammatorio che può favorire l’evoluzione dell’aterogenesi. Le attuali Linee guida consigliano la riduzione del peso corporeo per mezzo di diete ipocaloriche ed esercizio fisico come primo approccio terapeutico: un obiettivo realistico è quello di ridurre il peso del 7-10 per cento in 6-12 mesi mediante una restrizione calorica modesta, che di solito è meglio accettata di una dieta rigida. E’ opportuno ridurre l’apporto di grassi saturi, acidi grassi trans e glucidi semplici, preferendo frutta, verdure e cereali integrali. La riduzione di peso corporeo può essere più facilmente mantenuta se si effettua regolare esercizio fisico (almeno 30’ al giorno di attività moderata). Nel Diabetes Prevention Program (DPP; 22) e nel Finnish Diabetes Prevention Study (23), le modificazioni dello stile di vita riducevano la progressione verso il diabete nel 60 per cento circa dei soggetti, più del trattamento con metformina. La prevalenza della sindrome metabolica si riduceva dal 51 al 43 per cento dopo 3,2 anni (in un’analisi secondaria del DPP) nel gruppo d’intervento con modificazioni dello stile di vita, rispetto a un aumento dal 55 al 61 per cento nel gruppo in trattamento convenzionale.

Nei pazienti con sindrome metabolica è indicato il trattamento con farmaci antipertensivi, con ipoglicemizzanti o ipolipemizzanti quando sono presenti tali anomalie cliniche. Poiché il rischio cardiovascolare è elevato si dovrebbe perseguire un rigoroso controllo della PA: riduzione a livelli inferiori a quelli diagnostici per la sindrome stessa (130/85 mmHg), anche se il valore ottimale da raggiungere in tali pazienti non è mai stato sottoposto a studio randomizzato. Se non vi sono specifiche indicazioni, si dovrebbero evitare beta-bloccanti per gli effetti indesiderati sull’incidenza di nuovi casi di diabete, sul peso corporeo, sulla sensibilità insulinica e sul profilo lipidico: tali effetti sembrano essere meno evidenti nei nuovi beta-bloccanti vasodilatatori (carvedilolo e nebivololo). Anche i tiazidici (specie ad alte dosi) sono caratterizzati da effetti diabetogeni e dismetabolici, per cui non si raccomanda il loro utilizzo come prima scelta.

Per iniziare è meglio considerare farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina o Ace-inibitori, che hanno minori effetti diabetogeni, anzi possono svolgere azione protettiva. Se la PA non è controllabile in monoterapia è opportuno aggiungere un Ca-antagonista, che è metabolicamente neutrale e svolge favorevoli effetti protettivi. L’associazione di un bloccante del sistema renina-angiotensina con un Ca-antagonista determina una minor incidenza di diabete rispetto a trattamento convenzionale con diuretico e beta-bloccante (24,25). Peraltro, poiché i soggetti con sindrome metabolica sono spesso obesi e hanno un’ipertensione sensibile al sodio, si può utilizzare un diuretico tiazidico a basso dosaggio come seconda o terza aggiunta terapeutica. Il mantenimento della potassiemia a livelli corretti previene l’intolleranza glucidica per cui sembrerebbe ragionevole utilizzare risparmiatori del potassio, ma la mancanza di studi clinici specifici non permette di raccomandarne l’utilizzo in pazienti con sindrome metabolica. Mancano, poi, evidenze conclusive per un utilizzo di antidiabetici in pazienti con sindrome metabolica senza diabete. E’ stata pubblicata una review in cui l’utilizzo di inibitori dell’alfa-glucosidasi in soggetti intolleranti ai glucidi riduce la progressione verso il diabete tipo 2, ma non sono state evidenziate differenze di morbilità, mortalità, livelli di HbA1c o pressione arteriosa (26).

I tiazolidinedioni sono stati approvati per l’utilizzo nel trattamento del diabete tipo 2 grazie alla capacità di stimolare il recettore PPAR-gamma, cosa che sono in grado di fare (in minor misura) anche alcuni antagonisti del recettore dell’angiotensina (27,28). Uno di questi composti, il rosiglitazone, è stato testato in pazienti con intolleranza glucidica e ha dimostrato di poter prevenire l’insorgenza di diabete (29). Purtroppo tali composti determinano incremento del peso corporeo e inducono ritenzione idrica: così i loro potenziali benefici rimangono poco chiari se non vi è un diabete conclamato. Oltretutto, dopo la pubblicazione di queste Linee guida, sono state comparse in letteratura (30) alcune osservazioni che hanno dato rilievo a un potenziale aumento di mortalità per infarto e/o per scompenso cardiocircolatorio in pazienti trattati con rosiglitazone (che è un PPAR-gamma agonista puro). La diatriba non è affatto conclusa, per cui sembra ragionevole attendere i risultati di ulteriori studi clinici randomizzati (31), mantenendo particolare attenzione all’uso del rosiglitazone in pazienti a rischio per scompenso cardiaco. Un altro tiazolidinedione, il pioglitazone (agonista gamma e parzialmente alfa) ha mostrato invece di ridurre significativamente l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (32); questa classe di farmaci ha un effetto ipotensivo limitato, ma significativo.

Il rimonabant, nuovo farmaco bloccante il recettore CB1 degli endocannabinoidi, ha permesso di ottenere in studi controllati (33-36) una riduzione significativa del peso corporeo e della circonferenza addominale, unitamente a favorevoli cambiamenti di altri fattori di rischio cardiovascolare, come la glicemia, il C-HDL, la trigliceridemia e l’insulino-resistenza. Il farmaco non aumenta la pressione, anzi ne favorirebbe una riduzione: l’impatto del rimonabant sul rischio cardiovascolare è comunque oggetto di studio clinico prospettico. Successivamente alla pubblicazione di queste linee guida, la Food and Drug Administration (FDA) ha richiesto peraltro ulteriori valutazioni per un presunto incremento dei casi di depressione e tendenza suicidaria in pazienti trattati con rimonabant (37). E’ comunque d’obbligo la prudenza, sia per attendere gli esiti di più vaste osservazioni cliniche, sia per un’indicazione farmacologica appropriata.

Appare comunque evidente che l’approccio ai pazienti ipertesi con sindrome metabolica dev’essere più estensivo, in considerazione dell’elevata prevalenza di potenziale multiplo danno d’organo e aumentati livelli di infiammazione. Bisogna sempre fornire consigli su appropriati stili di vita e instaurare una terapia antipertensiva se la PA >140/90 mmHg, preferibilmente bloccando il sistema renina-angiotensina con l’aggiunta, se necessario, di un Ca-antagonista o di un tiazidico a basso dosaggio. E’ stata poi riportata una minor incidenza di eventi in soggetti trattati con statine, cosa che suggerisce che possa essere preso in considerazione un trattamento associato ipolipemizzante (38). La somministrazione di un farmaco attivo sul sistema renina-angiotensina per prevenire un danno d’organo o l’insorgenza di diabete, però, non è al momento consigliata se la PA è ancora in range normale-elevato. Similmente, un trattamento antidiabetico (o insulino-sensibilizzante) dovrebbe essere proposto solo a pazienti con sindrome metabolica e diabete già manifesto, ma non in soggetti con intolleranza ai glucidi per prevenire l’insorgenza di diabete tipo 2. Bisogna però considerare che, a differenza dei trial clinici, l’aderenza alla modificazione dello stile di vita e la riduzione ponderale sono molto limitati nella realtà quotidiana, per cui pare opportuna una rivalutazione degli approcci farmacologici in pazienti con sindrome metabolica non ancora diabetici o ipertesi. La tabella II riassume le indicazioni consigliate.

Tabella II. La sindrome metabolica

La sindrome metabolica è caratterizzata dalla combinazione variabile di obesità viscerale, alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e ipertensione arteriosa. Ha un’elevata prevalenza nell’età matura e senile.

I portatori di sindrome metabolica presentano spesso microalbuminuria, ipertrofia ventricolare sinistra e rigidità arteriosa; il loro rischio cardiovascolare è elevato, così come il rischio di sviluppare diabete.

Le procedure diagnostiche dovrebbero prestare particolare attenzione alla valutazione di danno d’organo subclinico. Si consiglia la rilevazione ambulatoriale e domiciliare della PA.

Tutti i soggetti con sindrome metabolica devono adottare uno stile di vita salutare. In presenza di ipertensione bisogna instaurare trattamento farmacologico con un farmaco che non favorisca l’insorgenza di diabete, quindi un bloccante del sistema renina-angiotensina con l’aggiunta (se necessario) di un calcio-antagonista o di un tiazidico a basso dosaggio. E’ desiderabile mantenere la PA nel range di normalità.

La mancanza di evidenze cliniche derivanti da specifici trials non consente di suggerire l’utilizzo di farmaci anti-ipertensivi in soggetti normotesi con sindrome metabolica, anche se vi sono alcune evidenze che il blocco del sistema renina-angiotensina possa ritardare l’incidenza di ipertensione.

Statine e farmaci antidiabetici dovrebbero essere utilizzati solo in presenza, rispettivamente, di dislipidemia e diabete. Gli insulino-sensibilizzanti hanno dimostrato di ridurre l’insorgenza di nuovi casi di diabete, ma i loro vantaggi e svantaggi in soggetti con intolleranza glucidica o sindrome metabolica devono ancora essere dimostrati.

Infine, vengono appositamente considerati i trattamenti di alcune alterazioni metaboliche che possono interessare, quali ulteriori fattori di rischio, i pazienti ipertesi: ci occuperemo, in questa rassegna, dei farmaci ipolipemizzanti e del controllo glicemico.

Farmaci ipolipemizzanti. Molti studi clinici hanno permesso di analizzare gli effetti delle statine sia in prevenzione primaria, sia secondaria. I dati epidemiologici rilevano che le concentrazioni di colesterolo sono strettamente correlate con gli eventi coronarici, ma non con l’ictus, mentre le statine hanno dimostrato di essere efficaci nella prevenzione di entrambi gli eventi, sia nei soggetti normotesi sia negli ipertesi (39). Nel più grande studio randomizzato, l’Heart Protection Study (40), simvastatina ha ridotto gli eventi cardio-cerebrovascolari in pazienti già portatori di malattia cardiovascolare. Gli effetti erano evidenti nel sottogruppo degli ipertesi (41 per cento dell’intera coorte), indipendentemente dal tipo di terapia antipertensiva utilizzata. Risultati simili sono stati ottenuti con pravastatina, nello studio PROSPER (62 per cento dei pazienti erano ipertesi; 41) e con atorvastatina, in pazienti con pregresso ictus (42). Ne consegue che i pazienti (anche anziani) con cardio-vasculopatia (coronaropatia, arteriopatia periferica o pregresso ictus o diabete da almeno 10 anni) debbano essere trattati con statina. Il loro obiettivo terapeutico dovrebbe essere colesterolo totale <175 mg/dL e C-LDL <100 mg/dL, potendo prendere in considerazione anche limiti inferiori (155 e 80 mg/dL, rispettivamente).

Due trial hanno valutato i benefici delle statine specificamente in pazienti ipertesi: ALLHAT (43) e ASCOT (44). Nel primo la somministrazione di 40 mg di pravastatina a circa 10mila pazienti, pur riducendo la colesterolemia, non ha mostrato effetti significativi su coronaropatie, ictus e mortalità. Nel secondo, invece, 10 mg di atorvastatina (in oltre 10mila soggetti ipertesi con un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare) hanno determinato una riduzione sostanziale degli eventi cardiovascolari (-36 per cento) e dell’ictus (-27 per cento), probabilmente grazie alla maggiore efficacia ipocolesterolemizzante osservata. I livelli da raggiungere dovrebbero essere <190 mg/dL per la colesterolemia totale e <115 mg/dL per il C-LDL utilizzando misure non farmacologiche e statine. Per chi non è a target (o ha ulteriori anomalie lipidiche, come bassi livelli di C-HDL e/o ipertrigliceridemia) si può considerare – dopo consulenza specialistica – l’aggiunta di ezetimibe o altre terapie.

Controllo glicemico. ricordiamo che il diabete e l’intolleranza ai glucidi sono fattori maggiori di rischio cardiovascolare; l’ipertensione, poi, è comunemente associata al diabete tipo 2, aumentando conseguentemente il rischio di tali pazienti. Inoltre, l’ipertensione si associa ad un raddoppio del rischio di sviluppare diabete tipo 2. Un efficace controllo glicemico è di grande importanza nei pazienti ipertesi: nello studio UKPDS i diabetici ipertesi hanno tratto gran beneficio dal trattamento glicemico intensivo soprattutto per le complicanze microvascolari (45); altri studi hanno dimostrato che trattamenti più intensivi proteggono anche contro le complicanze macrovascolari e lo studio EDIC (46) ha recentemente dimostrato che questo è vero almeno nei diabetici tipo 1. Esiste un’associazione diretta tra complicazioni micro- o macro-vascolari e HbA1c media, senza indicazione della soglia sotto la quale il rischio possa ulteriormente diminuire (47). L’obiettivo terapeutico per la glicemia pre-prandiale è 108 mg/100 mL, con una HbA1c <6,5 per cento. L’utilizzo dei diuretici tiazidici e dei beta-bloccanti potrebbe richiedere un più intenso trattamento ipoglicemizzante a causa dei loro effetti sul metabolismo glucidico. Ulteriori informazioni sull’importanza di uno stretto compenso glicemico saranno disponibili dopo il completamento degli studi ACCORD e ADVANCE (di cui è stata recentemente pubblicata una prima osservazione) (48), che valuteranno anche l’effetto protettivo di uno stretto controllo pressorio. La tabella III riassume le indicazioni consigliate.

Tabella III. Trattamento dei fattori di rischio associati

Farmaci ipolipemizzanti

Tutti i pazienti ipertesi con malattia cardiovascolare o diabete tipo 2 dovrebbero essere presi in considerazione per una terapia con statine al fine di raggiungere livelli di colesterolemia totale <175mg/dl e C-LDL <100 mg/dL (o meno, se possibile)

Pazienti ipertesi senza malattia cardiovascolare ma a rischio elevato (>20 per cento di eventi in 10 anni) dovrebbero essere considerati per un trattamento con statine, anche se i loro livelli basali di colesterolemia (totale e LDL) non sono elevati

Controllo glicemico

Un efficace controllo glicemico è della massima importanza in pazienti ipertesi e diabetici

In questi pazienti il trattamento dietetico e farmacologico del diabete dovrebbe tendere a raggiungere livelli glicemici a digiuno <108 mg/dL con una HbA1c <6,5 per cento

Bibliografia

1. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007, 25: 1105-87
2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97
3. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003
4. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B, Svensson A, Samuelsson O. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003; 21: 1563-74
5. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U, Dahlof B, Karlberg BE. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359-65
6. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72
7. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, Mancia G, Cangiano JL, Garcia-Barreto D, Keltai M, Erdine S, Bristol HA, Kolb HR, Bakris GL, Cohen JD, Parmley WW, INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-16
8. Julius S, Kjeldsen SE, WeberM, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A, VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31
9. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3-10
10. Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens 2004; 22: 1453-8
11. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, Cosgrove NM, Pressel SL, Davis BR, SHEP Collaborative Research Group. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005; 95: 29-35
12. DREAM Trial Investigators; Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, Pogue J, Sheridan P, Dagenais G, Diaz R, Avezum A, Lanas F, Probstfield J, Fodor G, Holman RR. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 355: 1551-62
13. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-7
14. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62
15. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in Type 2 diabetes. UKPDS38. BMJ 1998; 317: 703-13
16. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin independent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52
17. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diab Care 2000; 23(S2): B54-B64
18. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410-9
19. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diab Care 1993; 16: 434-44
20. Mogensen CE. Long-term antihypertensive treatment inhibiting progression of diabetic nephropathy. BMJ 1982; 285: 685-8
21. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin converting- enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456-62
22. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM, Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403
23. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M, Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50
24. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J, ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906
25. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, Mancia G, Cangiano JL, Garcia-Barreto D, Keltai M, Erdine S, Bristol HA, Kolb HR, Bakris GL, Cohen JD, Parmley WW, INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-16
26. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, De Grauw WJ. Alpha-glucosidase inhibitors for people with impaired glucose tolerance or impaired fasting blood glucose. Cochrane Database Syst Rev 2006
27. Kurtz TW, Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renin-angiotensin system. J Hypertens 2004; 22: 2253-61
28. Schupp M, Janke J, Clasen R, Unger T, Kintscher U. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptorgamma activity. Circulation 2004; 109: 2054-7
29. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators; Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M, Hoogwerf B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B, Holman RR. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096-105
30. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71
31. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ; RECORD Study Group: Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes–an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357: 28-38
32. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J, PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89
33. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, ZieglerO, Rossner S, RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389-97
34. Despres JP, Golay A, Sjostrom L, Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121-34
35. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J, RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 761-75
36. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF, RIO-Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1160-72
37. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials Lancet 2007; 370: 1706-13
38. Deedwania P, Barter P, Carmena R, Fruchart JC, Grundy SM, Haffner S, Kastelein JJ, LaRosa JC, Schachner H, Shepherd J, Waters DD. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study. Lancet 2006; 368: 919-28
39. Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166:2307–2313
40. Heart Protection Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22
41. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG, PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-30
42. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA, Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59
43. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998-3007
44. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J, ASCOT investigators. The prevention of coronary events and stroke with atorvastatin in hypertensive subjects with average or below average cholesterol levels. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Lancet 2003; 361: 1149-58
45. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53
46. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, Raskin P, Zinman B, Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-53
47. Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ, Pyorala K, Pyorala M, Forhan A, Eschwege E. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middleaged nondiabetic men. 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diab Care 1998; 21: 360-7
48. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-40