Linee guida ESC e EASD su diabete, pre-diabete e malattie CV
V parte: riassunto, commenti e considerazioni su “Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary”...
...a cura della Task Force sul diabete e malattie cardiovascolari dell’European Society of Cardiology (ESC) e dell’European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal 2007; 28: 88-136.
Arteriopatia periferica
La figura 1 sintetizza le raccomandazioni per il trattamento dell’arteriopatia periferica nei pazienti diabetici che hanno un’incidenza di vasculopatia periferica da due a quattro volte maggiore, con anormalità dell’ABI nel 15 per cento. Le manifestazioni sintomatologiche vanno dalla claudicatio intermittens all’ischemia critica; l’alterazione circolatoria del piede su base micro- macro-angiopatica è la causa più frequente di amputazione non traumatica degli arti inferiori. La prevalenza dell’arteriopatia aumenta con l’età, la durata del diabete e la compresenza di neuropatia periferica, che può mascherare i sintomi vascolari, per cui è importante una diagnosi precoce. L’ostruzione vascolare nei diabetici è spesso distale, con caratteristiche calcificazioni della tunica media (1).
Figura 1: raccomandazioni per il trattamento dell’arteriopatia periferica nei pazienti diabetici; a) classe di raccomandazione; b) livello di raccomandazione.
Diagnosi. A causa della neuropatia periferica, i sintomi sono spesso vaghi e atipici. Anziché dolore, i pazienti riferiscono senso di pesantezza alle gambe, fatica nel camminare a passo normale. E’ di estrema importanza l’esame obiettivo: palpazione dei polsi periferici e ispezione dei piedi. Il rossore periferico con piede declive, il pallore con piede sopraelevato, l’assenza di peli e le distrofie ungueali sono tutti segnali dell’ischemia periferica. Una misurazione oggettiva della vasculopatia periferica è l’ABI (rapporto tra la pressione arteriosa sistolica più elevata rilevata alla caviglia e al braccio). Il valore normale è > 0,9. Tale esame permette una diagnosi precoce dell’arteriopatia, ma fornisce anche una stratificazione del rischio cardiovascolare generale: un ABI < 0,5 (o una pressione alla caviglia < 50 mmHg) è indicativo di alterata circolazione del piede; un ABI > 1,3 indica la presenza di vasi scarsamente comprimibili a causa della rigidità arteriosa per la sclerosi della tunica media. Un paziente con ischemia critica può presentare dolore a riposo agli arti inferiori, ulcere e gangrena attribuibili allo scarso afflusso sanguigno. Ricordiamo che possono comparire ulcere al piede anche in presenza di normale circolazione periferica, a causa di disturbi del microcircolo o di neuropatia. Anche queste lesioni devono essere trattate con la massima cura, per il rischio di gangrena o amputazione. L’eco-Doppler è l’esame di scelta per indagare lo stato vascolare, mentre uno studio più invasivo (arteriografia, NMR ecc.) dovrebbe essere riservato a pazienti da sottoporre a procedure di rivascolarizzazione. La figura 2 riassume le indagini suggerite nella valutazione della circolazione periferica nei diabetici.
Figura 2: indagini suggerite nella valutazione della circolazione periferica nei diabetici.
Terapia. Bisogna trattare i pazienti in modo intensivo per ridurre il rischio cardiovascolare globale, facendo attenzione a non diminuire eccessivamente la pressione arteriosa nei pazienti con ischemia critica da scarsa perfusione periferica. E’ opportuno dare priorità alla sopravvivenza dei tessuti periferici sino a risoluzione della situazione critica. E’ necessaria una terapia antiaggregante con aspirina (75-200 mg die), se non vi sono controindicazioni, lasciando dipiridamolo o clopidogrel, trattamento anticoagulante o eparine a basso peso molecolare per casi selezionati (2, 3). In pazienti con ulcere neuropatiche non ischemiche è di fondamentale importanza evitare ogni pressione esterna sull’area ulcerata, talvolta immobilizzando il paziente su una sedia a rotelle: tali ulcere possono guarire senza altri interventi grazie al miglioramento della microcircolazione così ottenuto. Scarpe ortopediche o gambaletti di scarico dovrebbero essere gestiti da strutture specializzate. Molte amputazioni potrebbero essere evitate se vi fosse un adeguato trattamento conservativo.
Rivascolarizzazione. Si può effettuare mediante angioplastica percutanea o procedura chirurgica di bypass (utilizzando la safena). L’angioplastica è la procedura di scelta per stenosi segmentarie sopra il ginocchio e può essere abbinata a bypass distali. Dovrebbero essere sottoposti a trattamento i pazienti con claudicatio disabilitante e arteriopatia prossimale; per gli arteriopatici distali è opportuno un approccio più conservativo (4).
Terapia medica dell’ischemia critica. L’unico farmaco che ha dimostrato favorevoli effetti prognostici è una prostaciclina sintetica (iloprost) da somministrare giornalmente endovena per 2-4 settimane. In una meta-analisi il dolore a riposo e le dimensioni delle ulcere risultavano migliorati e la sopravvivenza (senza amputazioni) era del 65 per cento dopo sei mesi nel gruppo iloprost, rispetto al 45 per cento nel gruppo placebo (5).
Ictus cerebrale
La figura 3 sintetizza le raccomandazioni per il trattamento dell’ictus nei pazienti diabetici, che presentano un rischio 2,5-4,1 volte maggiore se uomini e 3,6-5,8 volte se donne, per cui il DM è considerato un potente fattore di rischio per tale patologia (6), benché la relazione tra l’iperglicemia e l’ictus sia meno chiara rispetto all’IMA. Le complicanze del DM (proteinuria, retinopatia e neuropatia autonomica) aumentano il rischio di ictus, che di solito è di tipo ischemico e spesso preceduto da TIA.
Figura 3: raccomandazioni per il trattamento dell’ictus nei pazienti diabetici; a) classe di raccomandazione; b) livello di raccomandazione.
Prevenzione dell’ictus. Per trattare l’ipertensione, la dislipidemia, la microalbuminuria e l’iperglicemia è necessaria una strategia multifattoriale, non dimenticando gli antiaggreganti piastrinici. Gli studi HOPE e PROGRESS suggeriscono una maggior riduzione dell’incidenza di ictus in diabetici ipertesi (ma anche normotesi) trattati con ACE-inibitori (7, 8). Un trend simile si è osservato nello studio LIFE, mediante l’utilizzo di un sartano (9). Peraltro, in alcuni studi incluso l’ALLHAT, non si rilevò alcun beneficio con una classe di farmaci antipertensivi rispetto a un’altra (10). Nell’HPS (11) un gruppo di 5.963 pazienti diabetici venne randomizzato a trattamento con 40 mg die di simvastatina o placebo: la statina ridusse l’incidenza di ictus del 24 per cento (12).
La terapia antiaggregante riduce l’incidenza di ictus nei diabetici sia in prevenzione primaria, sia secondaria (13). L’aspirina a basso dosaggio (75-250 mg die) dovrebbe essere la prima scelta ma, in caso di intolleranza, bisogna passare a clopidogrel 75 mg die. Nei pazienti con ictus ricorrenti l’associazione di aspirina e clopidogrel ha portato a un aumento dei rischi di sanguinamento senza evidenza di benefici cardiovascolari nei pazienti dello studio MATCH (68 per cento dei quali erano diabetici) (14) e nello studio CHARISMA (15). L’elevata frequenza di ictus dopo un TIA deve motivare i medici a effettuare subito indagini cliniche (ecocardiogramma, eco-Doppler carotideo ecc.) per ridurre il rischio di eventi neurologici più gravi. Un Doppler transcranico è in grado di rilevare un elevato livello di microemboli, marcatore surrogato di futuri eventi cerebrali (16). L’endoarteriectomia è efficace nel prevenire l’ictus in presenza di stenosi carotidee serrate, ma non vi sono studi specifici in pazienti diabetici, considerando il maggior rischio di complicazioni peri- e post-procedura. Le alternative sono l’angioplastica carotidea e lo stenting, che forniscono risultati non inferiori e potrebbero essere un valido approccio per i pazienti ad alto rischio (17).
Trattamento dell’ictus in fase acuta. Non è dissimile da quanto previsto per la popolazione generale. La trombolisi è efficace nell’ictus ischemico se il paziente viene trattato entro 3-4 ore (18): riduce la mortalità e la disabilità ma è associata a rischio emorragico. Rammentiamo che è stato istituito un apposito registro (SITS-MOST). Il trattamento conservativo comprende una stretta sorveglianza delle funzioni vitali, compreso il controllo glicemico, in un reparto dedicato. I pazienti dovrebbero essere sottoposti rapidamente a riabilitazione neurologica, correggendo tutte le anomalie patologiche. Si suggerisce di ridurre energicamente solo ipertensioni arteriose > 220/120 mmHg, facendo attenzione a brusche variazioni (non oltre il 25 per cento nel primo giorno) per non compromettere la perfusione cerebrale (19).
Terapia intensiva
La figura 4 sintetizza le raccomandazioni per il trattamento dei pazienti diabetici in terapia intensiva.
Figura 4: raccomandazioni per il trattamento dei pazienti diabetici in terapia intensiva; a) classe di raccomandazione; b) livello di raccomandazione.
Iperglicemia ed esiti di malattie critiche. Lo stress causato da una patologia critica determina anormalità endocrino-metaboliche: l’insulino-resistenza e la iperproduzione di glucosio causano il cosiddetto “diabete da stress” o “da lesione”. Nella fase critica la produzione epatica di glucosio è aumentata per maggiore gluconeogenesi e glicogenolisi, sebbene i livelli plasmatici di insulina (che normalmente inibiscono tali produzioni) siano elevati. Anche l’aumento di glucagone, cortisolo, ormone della crescita, catecolamine e citochine gioca un ruolo importante. Oltre a tale iperproduzione, l’alterato uptake periferico di glucosio contribuisce allo stato iperglicemico. Numerosi studi hanno identificato nell’iperglicemia un importante fattore di rischio in termini di morbilità e mortalità in questi pazienti. Una metanalisi su pazienti infartuati ha rilevato significative associazioni tra lo sviluppo di iperglicemia da stress e aumentata mortalità ospedaliera, scompenso cardiaco o shock cardiogeno (20). Anche modesti incrementi della glicemia basale sono stati associati a maggiore rischio di mortalità in pazienti coronaropatici in attesa di angioplastica (21), in pazienti ricoverati in terapia intensiva per motivi diversi (22), in pazienti con ictus, con lesioni cerebrali, traumi e gravi ustioni.
Controllo glicemico con terapia insulinica intensiva in patologie critiche. Un fondamentale studio prospettico, randomizzato, controllato svolto su un gran numero di pazienti ricoverati in terapia intensiva prevalentemente per importanti interventi chirurgici (o per le loro complicazioni) ha dimostrato evidenti benefici ottenuti dal trattamento insulinico intensivo rispetto a quello convenzionale (23). In quest’ultimo gruppo la glicemia media risultò 150-160 mg/dL, rispetto a quanto ottenuto nel gruppo in trattamento intensivo (90-100 mg/dL), senza maggiori rischi di ipoglicemia. Questo stretto controllo glicemico ridusse la mortalità durante la permanenza in rianimazione del 43 per cento (dall’8 al 4,6 per cento). Oltre il 60 per cento dei pazienti studiati era stato sottoposto a intervento cardiochirurgico: in questo sottogruppo la terapia insulinica intensiva ridusse la mortalità dal 5,1 al 2,1 per cento. Oltre a ridurre la mortalità, il trattamento insulinico intensivo fu in grado di prevenire gravi complicazioni correlate, come la polineuropatia da patologia critica, sepsi, anemia e insufficienza renale acuta. I pazienti risultarono anche meno dipendenti dalla ventilazione meccanica e dalle cure intensive. Il protocollo di Lovanio è stato recentemente sperimentato in un vasto studio clinico randomizzato, controllato (24): in un primo gruppo di 1.200 pazienti ITT (Intention-to-treat) in trattamento insulinico intensivo la morbilità è stata significativamente ridotta, con minore frequenza di danni renali, più rapido svezzamento dalla ventilazione meccanica, più rapida dimissione dalla rianimazione e dall’ospedale, pur non ottenendo una significativa riduzione della mortalità. D’altra parte lo studio non aveva la potenza numerica sufficiente per quest’ultimo end-point. In un secondo gruppo di 767 pazienti ricoverati per almeno tre giorni in rianimazione si è ottenuta una riduzione statisticamente significativa della mortalità (dal 52,5 al 43 per cento), con una minore morbilità ancora più convincente.
Meccanismi che giustificano il miglioramento ottenuto con la terapia insulinica intensiva. Le analisi di regressione logistica multivariata indicano che l’iperglicemia ed elevate dosi di insulina si associano a un alto rischio di mortalità (25), per cui sono il buon controllo glicemico e/o altri effetti metabolici dell’insulina (che cooperano a determinare il compenso glicemico), ma non l’insulina per se, gli elementi che contribuiscono al miglioramento della sopravvivenza associato alla terapia insulinica intensiva. Sembra piuttosto che l’associazione tra mortalità ed elevate dosi di insulina sia giustificata dalla grave insulino-resistenza dei malati più gravi, che sono a rischio maggiore. Anche altri dati suggeriscono che i benefici siano da attribuire al migliore controllo glicemico/metabolico, più che alla dose assoluta di insulina somministrata. Proprio lo stretto controllo glicemico sembra di cruciale importanza per prevenire nei pazienti in terapia intensiva la polineuropatia, la sepsi, l’anemia e l’insufficienza renale acuta. Le cellule normali si proteggono dall’iperglicemia mediante una downregulation dei trasportatori del glucosio; sappiamo che le complicazioni croniche correlate all’iperglicemia si sviluppano in tempi lunghi, per cui l’iperglicemia sembra avere un effetto tossico diretto più evidente nei pazienti ricoverati in terapia intensiva. Una upregulation dei trasportatori di glucosio GLUT-1, -2 o -3, cui segue un eccessivo ingresso di glucosio nella cellula, può spiegarne la patogenesi, perciò la terapia insulinica intensiva potrebbe prevenire la glucotossicità (26).
Implicazioni socio-economiche del diabete
La figura 5 sintetizza le raccomandazioni di costo-beneficio per il trattamento dei pazienti diabetici.
Figura 5: raccomandazioni di costo-beneficio per il trattamento dei pazienti diabetici; a) classe di raccomandazione; b) livello di raccomandazione.
Studi del costo della malattia. Lo studio CODE 2 (27) è stato svolto per rilevare i costi sanitari totali attribuibili al diabete tipo 2 in otto nazioni europee (Belgio, Francia, Germania, Italia, Olanda, Regno Unito, Spagna e Svezia). A causa del grande impatto delle co-morbilità nei pazienti con diabete tipo 2, non è possibile separare l’utilizzo di risorse per la malattia diabetica o per altra patologia. La tabella I mostra i costi totali per ogni nazione, il costo per paziente e la percentuale dei costi sanitari attribuibili ai diabetici. La spesa sanitaria totale per i pazienti diabetici delle otto nazioni ammonta a 29 miliardi di €. Il costo pro capite varia dai 1.305 € della Spagna ai 3.576 € della Germania, con notevoli diversità nelle percentuali dei costi da attribuire al diabete, anche per differenze nella raccolta dati tra le nazioni. La bassa cifra dell’Olanda può essere dovuta a un errore di rilevazione o a un’errata stima della prevalenza del diabete di tipo 2.
Versione stampabile