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IV parte: riassunto, commenti e considerazioni su “Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary”...

...a cura della Task Force sul diabete e malattie cardiovascolari dell’European Society of Cardiology (ESC) e dell’European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal 2007; 28: 88-136

Diabete mellito e rivascolarizzazione coronarica

La figura 1 sintetizza le raccomandazioni per la rivascolarizzazione coronarica nei pazienti diabetici, nei quali la mortalità è più elevata (rispetto ai non diabetici) sia dopo by-pass aorto coronarico (CABG) sia dopo angioplastica percutanea coronarica (PTCA). L’influenza del compenso glico-metabolico (insulina o ipoglicemizzanti orali) sull’esito della rivascolarizzazione rimane ancora incerto.

Chirurgia o angioplastica. Le prime preoccupazioni per i pazienti diabetici trattati con angioplastica invece che con CABG vennero segnalate da una analisi post-hoc dello studio BARI (1), in cui la sopravvivenza a sette anni era più elevata nei pazienti trattati chirurgicamente rispetto a coloro che erano stati sottoposti a PCI. Pur se BARI non era stato disegnato specificatamente per studiare l’effetto della rivascolarizzazione nei pazienti con DM, il sospetto di prognosi meno favorevole dopo PTCA rispetto a CABG nei diabetici venne confermato da un altro ampio studio (2). Peraltro osservazioni successive (riassunte nella tabella I) non hanno confermato differenze statisticamente significative di sopravvivenza tra le due metodiche. L’impressione che ne deriva è che i diabetici hanno più probabilità di dover essere sottoposti a rivascolarizzazioni ripetute a causa delle frequenti restenosi.



Ulteriori terapie. L’avvento di stent medicati (DES) ha messo a disposizione altri strumenti terapeutici, ma sono ancora pochi gli studi sui pazienti diabetici. Una recente metanalisi (3) ha confrontato l’utilizzo di stent metallici vs. DES, ma osservazioni ancor più recenti [non considerate da queste Linee guida] non confermano una maggior efficacia dei DES rispetto agli stent metallici nei pazienti diabetici (4) o rispetto alla terapia medica (studio COURAGE) (5). I potenti inibitori della glicoproteina piastrinica IIb/IIIa (come l’abciximab) migliorano gli outcome dopo PCI nei diabetici, con riduzione del 44 per cento della mortalità a un anno (6). Le tienopiridine (antagonisti del recettore dell’ADP), come il clopidogrel, possono prevenire le complicazioni trombotiche, specie nei pazienti diabetici (7). Ricordiamo che nei diabetici l’aterosclerosi rapidamente evolutiva, la disfunzione endoteliale e le alterazioni piastriniche e coagulative sono responsabili dell’esito meno favorevole delle procedure di rivascolarizzazione, per cui i trattamenti aggiuntivi devono essere indirizzati verso queste precise alterazioni. Purtroppo non ci sono trial clinici appositamente disegnati per risolvere tali questioni, pur se il diabete per se non è risultato tra i fattori determinanti nella decisione della scelta del trattamento in pazienti con coronaropatia stabile (8).

Rivascolarizzazione e riperfusione nell’IMA. Nei diabetici con STEMI la trombolisi risulta meno efficace rispetto ai non diabetici. Peraltro i diabetici hanno una coronaropatia diffusa, con diametri arteriosi più ristretti e una maggior tendenza alla restenosi, tutto ciò conferendo una prognosi peggiore. E’ importante, però, comprendere quale sia la strategia migliore, poiché gli eventi STEMI sono frequenti. Una recente metanalisi di 11 studi clinici randomizzati ha dimostrato una sopravvivenza migliore per chi è trattato con PTCA primaria rispetto ai pazienti sottoposti a trombolisi (9). La cardiochirurgia è indicata solo se l’anatomia coronaria non consente una PTCA.

Questioni non risolte. Nei diabetici con CAD sono percorribili le opzioni terapeutiche di PTCA o CABG, ma si attendono studi clinici randomizzati appositamente disegnati per pazienti con DM, con stadiazione delle lesioni coronariche, comorbilità e altri fattori di rischio. Sino a quando non saranno disponibili risultati certi, non vi sarà chiarezza decisionale.

Diabete mellito e scompenso cardiaco

La figura 2 sintetizza le raccomandazioni per il trattamento dello scompenso cardiaco nei pazienti diabetici.



Aspetti epidemiologici, prevalenza di scompenso cardiaco e anormalità glucometaboliche. La prevalenza dello scompenso cardiaco è stimata tra lo 0,6 e il 6,2 per cento, aumentando con l’età. La combinazione di scompenso e diabete risulta nello 0,5 per cento tragli uomini e nello 0,4 per cento tra le donne dello studio di Reykjavik, con forte correlazione tra le due patologie, essendo scompensati solo il 3 per cento della popolazione non diabetica, rispetto al 12 per cento dei diabetici (10).

Incidenza di scompenso cardiaco e anormalità glucometaboliche. L’incidenza dell’insufficienza cardiaca è di 4/1000 persone/anno, aumentando con l’età. Minori informazioni sono disponibili sulla combinazione delle due patologie, benché nello studio di Framingham l’incidenza di scompenso cardiaco fosse doppia tra i maschi e cinque volte più frequente nelle femmine con DM rispetto ai non diabetici (11). Anche negli italiani anziani con scompenso cardiaco l’incidenza del diabete è risultata del 9,6 per cento l’anno (12).

Implicazioni prognostiche. La compresenza di diabete e scompenso cardiaco determina peggioramento della prognosi. Inoltre il DM è un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra post-ischemica.

Terapia. Nei pazienti diabetici scompensati sono stati effettuati pochissimi studi clinici randomizzati, per cui le nostre conoscenze si basano sui sottogruppi di diabetici presenti nei grandi trial sullo scompenso. Tali sottogruppi, però, non sono stati sempre ben definiti per quanto riguarda il tipo di diabete e la terapia diabetologia in atto. Il trattamento tradizionale si basa su diuretici, ACE-inibitori e sartani, presumendo che il controllo metabolico sia benefico nei diabetici con scompenso cardiaco (13).

ACE-inibitori. Tali farmaci sono indicati sia nella disfunzione miocardia asintomatica sia nello scompenso cardiaco, poiché migliorano i sintomi e riducono la mortalità. Lo studio SOLVD ha dimostrato un favorevole effetto dell’enalapril in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra diabetici e non diabetici (14), e nello studio ATLAS la riduzione di mortalità risultò simile nei diabetici e non diabetici trattati con alte o basse dosi di lisinopril (15). Attenzione alla possibile insorgenza di ipoglicemia dopo inizio del trattamento con ACE-inibitori in pazienti diabetici.

Bloccanti del recettore dell’angiotensina-II. I sartani possono essere utilizzati in alternativa o in associazione agli ACE-inibitori. Analisi di sottogruppi di pazienti diabetici hanno dimostrato effetti favorevoli equivalenti a quelli degli ACE-inibitori (16, 17).

Beta-bloccanti. Nei diabetici di tipo 2 questi farmaci riducono l’esposizione agli acidi grassi liberi, modificando il substrato metabolico miocardico (18). Mancano peraltro studi specifici in diabetici scompensati trattati con beta-bloccanti, ma le analisi dei sottogruppi hanno dimostrato benefici simili alla popolazione non diabetica in termini di riduzione di mortalità, con minore NNT nei diabetici per effetto del loro rischio più elevato. Si consigliano pertanto i seguenti farmaci (fra parentesi i relativi studi): metoprololo (MERIT-HF), bisoprololo (CIBIS II) e carvedilolo (COPERNICUS e COMET).

Diuretici. Sono farmaci indispensabili per ridurre i sintomi legati alla ritenzione idrica, ma non dovrebbero essere utilizzati in dosi eccessive per evitare un’attivazione neuro-ormonale. Non vi sono studi specificamente disegnati per pazienti diabetici scompensati, ma si consiglia di utilizzare diuretici dell’ansa piuttosto di altri (tiazidici) che potrebbero peggiorare il compenso glicometabolico.

Antialdosteronici. Un loro utilizzo in associazione è indicato nelle forme gravi di scompenso, ma non vi sono informazioni derivanti da trial clinici in diabetici scompensati. Attenzione all’associazione con bloccanti del sistema renina-angiotensina per il rischio di iperpotassiemia.

Trattamento glicometabolico

Insulina. Oltre a ridurre la glicemia, l’insulina può causare aumento del flusso ematico cardiaco, riduzione della frequenza e un modesto aumento della gittata sistolica. Il suo utilizzo in pazienti scompensati è dibattuto per alcuni benefici sulla funzione miocardia, da un lato, ma per una aumentata mortalità, dall’altro (19), per cui si attendono nuovi studi in proposito.

Tiazolidinedioni. Sono insulino-sensibilizzanti che, peraltro, possono indurre ritenzione idrica peggiorando lo scompenso di circolo, per cui sono controindicati nei pazienti in III-IV classe NYHA; fare attenzione anche in pazienti in I-II classe.

Modulatori metabolici. Sono stati studiati altri farmaci per indirizzare il metabolismo miocardico dall’ossidazione degli acidi grassi liberi verso la glicolisi (trimetazidina, etomoxir, dicloroacetato), ma la loro utilità non è stata dimostrata.

Aritmie: fibrillazione atriale e morte cardiaca improvvisa

Diabete, fibrillazione atriale e rischio di ictus. La figura 3 riassume le raccomandazioni per lo scompenso cardiaco in pazienti diabetici.



Diabete e fibrillazione atriale. Il DM non è infrequente nei pazienti con fibrillazione atriale, come evidenziato dallo studio ALFA, in cui la proporzione di diabetici in pazienti fibrillanti raggiungeva il 13,1 per cento (20). Molti fattori concorrono a questa associazione: sicuramente influiscono l’età, la presenza di cardiopatia ischemica e di ipertensione o scompenso cardiaco. Nel Framingham Heart Study (21) il DM era associato in entrambi i sessi a fibrillazione atriale, anche dopo aggiustamento per altri fattori di rischio (RR = 1,4 negli uomini e 1,6 nelle donne).

Diabete e rischio di ictus nella fibrillazione atriale. Una metanalisi ha cercato di individuare i pazienti fibrillanti ad alto o basso rischio di ictus (22); il 14 per cento era affetto anche da DM. I fattori predittivi del rischio di ictus (all’analisi multivariata) risultarono l’età, la storia di ipertensione, un precedente TIA o ictus e il diabete, considerato fattore di rischio indipendente (RR = 1,7).

Terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale. Una metanalisi conferma l’efficacia della terapia anticoagulante orale nella prevenzione primaria e secondaria dell’ictus, con una diminuzione del rischio relativo del 62 per cento (23) e con riduzione assoluta del rischio pari a 2,7 per cento annuo in prevenzione primaria e 8,4 per cento in prevenzione secondaria. L’aumento di sanguinamenti cerebrali risultava dello 0,3 per cento l’anno. L’aspirina riduce l’ictus del 22 per cento, con riduzione assoluta del rischio dell’1,5 per cento annuo in prevenzione primaria e del 2,5 per cento in prevenzione secondaria. In cinque studi il warfarin risultava superiore all’aspirina nell’efficacia preventiva sia della fibrillazione cronica sia di quella parossistica. La terapia anticoagulante offre i maggiori benefici per i pazienti a maggior rischio di ictus, per cui è importante quantificare il rischio di ogni paziente.

Diabete e ictus: schemi di stratificazione di rischio. Numerosi sono gli schemi che considerano il diabete come importante fattore di rischio di ictus, indipendente dall’età o, come suggerisce l’ACCP, legato alla presenza di altri fattori di rischio (24), mentre lo schema dello studio SPATRIAL (25) non include il DM come fattore di rischio. Due schemi recentemente proposti si basano su punteggi: il CHADS2 e lo schema di Framingham (26, 27). Da notare che in questi schemi la presenza di DM offre un importante contributo alla stratificazione del rischio. Nelle recenti Linee guida delle società americane ed europee di cardiologia (28), il diabete è classificato come fattore di rischio moderato, insieme all’età >75 anni, ipertensione, scompenso cardiaco e riduzione della frazione di eiezione ventricolare <35 per cento.

Terapia antitrombotica nei pazienti diabetici. Recenti Linee guida (28, 29) concordano nel raccomandare la terapia antitrombotica (se non sussistono controindicazioni) in tutti i pazienti fibrillanti, scegliendo il farmaco in relazione alle condizioni del singolo individuo. Nei pazienti con fibrillazione atriale cronica o parossistica che hanno già avuto un ictus o un TIA, l’INR dovrebbe essere mantenuto fra 2,0 e 3,0 indipendentemente dall’età o da altri fattori di rischio. Pazienti considerati a elevato rischio di sanguinamento hanno obiettivi più bassi (INR fra 1,6 e 2,5). La terapia antitrombotica raccomandata in presenza di un solo fattore di rischio moderato prevede aspirina (81-325mg/die) o terapia anticoagulante; in presenza di controindicazioni al trattamento anticoagulante, l’alternativa è l’aspirina alla dose di 325mg die.

Morte cardiaca improvvisa

Epidemiologia della morte cardiaca improvvisa nel diabete. E’ un tema molto dibattuto. La stessa definizione di “morte improvvisa” varia da uno studio all’altro. La modalità del decesso (“improvviso” o “non improvviso”) può essere decisa arbitrariamente specie in assenza di testimoni. Infine la metodologia utilizzata può determinare importanti differenze (autopsia o certificato di morte o altre informazioni disponibili). Queste difficoltà raddoppiano volendo studiare la morte improvvisa nei diabetici, per cui non devono stupire le differenze emerse dai vari studi. Comunque, studi con follow-up oltre i 20 anni supportano l’esistenza di un’associazione positiva fra diabete e morte cardiaca improvvisa. Nello studio di Framingham tale rischio era circa quattro volte, maggiore nelle donne rispetto agli uomini (30). Lo conferma il recente Nurses’ Health Study (31), in cui la morte improvvisa era il primo segno di malattia cardiaca nel 69 per cento dei casi, anche se le donne decedute “improvvisamente” avevano almeno un fattore di rischio cardiaco. Il diabete era un potente fattore di rischio, causando un aumento di tre volte (l’ipertensione causava un aumento di 2,5 volte; l’obesità di 1,6 volte). Anche nel Paris Prospective Study il diabete determinava maggior rischio di morte cardiaca improvvisa (32), come confermato anche da un altro studio sulla popolazione francese (33).

Fisiopatologia della morte cardiaca improvvisa nel diabete. I diabetici hanno un’elevata incidenza di aritmie, compresa la fibrillazione ventricolare e la morte improvvisa. Le cause di questa aumentata vulnerabilità elettrica possono riferirsi ad alcuni fattori concomitanti:

• aterosclerosi e microangiopatia, che concorrono allo sviluppo di ischemia predisponenti le aritmie;
• neuropatia autonomia diabetica, che causa anormalità dei riflessi e dell’innervazione cardiaca, conducendo a instabilità elettrica;
• intervallo QT allungato e alterazioni delle onde T, presenti nei diabetici, potenzialmente in relazione ad anormalità del flusso di potassio.

Nel citato studio francese (33) quanto più alta era la glicemia, tanto maggiore risultava il rischio di morte cardiaca improvvisa, anche per valori glicemici borderline. La presenza di retinopatia o proteinuria (espressioni di microangiopatia) e il sesso femminile aumentavano il rischio, indicando che non vi erano valori soglia di glicemia, ma piuttosto un rischio progressivamente più elevato all’aumentare della glicemia.

I ricercatori dello studio di Framingham hanno studiato gli effetti dei livelli glicemici sulla variabilità della frequenza cardiaca, dimostrandone una diretta influenza (34): l’iperglicemia determinava minore variabilità di frequenza cardiaca. Risultati simili sono stati rilevati dallo studio ARIC (35), che ha dimostrato che anche negli stati pre-diabetici vi sono alterazioni della funzione autonomica cardiaca con alterazioni della variabilità della frequenza. Anche questi due studi confermano che i livelli glicemici devono essere considerati come una variabile continua che influenza il controllo autonomico del cuore. Lo studio sulla neuropatia diabetica di Rochester (36) ha cercato di definire il ruolo della neuropatia autonomia nella morte improvvisa in una popolazione di diabetici seguiti per 15 anni. I dati autoptici dimostrarono che le vittime della morte cardiaca improvvisa avevano segni di coronaropatia. Solo la nefropatia e l’aterosclerosi cardiaca rimanevano quali importanti determinanti di rischio a specifiche indagini statistiche, pur se non venne inserita (nell’analisi multivariata) la variabilità della frequenza cardiaca.


Parole chiave: diabete mellito; coronaropatia; rischio cardiovascolare; rivascolarizzazione coronarica; scompenso cardiaco; fibrillazione atriale; morte cardiaca improvvisa.

Abbreviazioni nel testo: CABG: Coronary Artery By-pass Graft (By-pass coronarico); PTCA: Percutaneous Transluminal  Coronary  Angioplasty (Angioplastica coronarica percutanea transluminale); DM (Diabete mellito); BARI: Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (Studio sulla rivascolarizzazione mediante by-pass o angioplastica); CABRI: Coronary Artery Bypass Revascularization Intervention (Studio di intervento sulla rivascolarizzazione coronarica mediante by-pass); EAST: Emory Angioplasty versus Surgery Trial (Studio sulla rivascolarizzazione coronarica mediante chirurgia o angioplastica di Emory); DES: Drug-Eluting Stents (Stent medicati); COURAGE: Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (Valutazione sugli esiti clinici confrontando la rivascolarizzazione o terapia medica aggressiva); IMA (Infarto miocardico acuto); STEMI: ST-segment elevation MI (IMA con sovraslivellamento del tratto ST); CAD: Coronary Artery Disease (Cardiopatia ischemica); SOLVD: Studies of Left Ventricular Dysfunction (Studi sulla disfunzione ventricolare sinistra); ATLAS: Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival (Valutazione del trattamento con lisinopril e sopravvivenza); MERIT-HF: MEtoprolol Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure (Studio di intervento randomizzato con metoprololo nello scompenso cardiaco); CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (Studio con bisoprololo nell’insufficienza cardiaca); COPERNICUS: CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed CUmulative Survival Study (Studio prospettico sulla sopravvivenza cumulativa con carvedilolo); COMET: Carvedilol Or Metoprolol European Trial (Studio europeo con carvedilolo o metoprololo); ALFA: Activité Liberale sur le Fibrillation Auriculaire (Studio libero sulla fibrillazione atriale); ACCP: American College of Chest Physicians (Associazione americana degli pneumologi); SPATRIAL: Stroke Prevention in Atrial fibrillation Study (Studio sulla prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale); CHADS2: Congestive Heart failure, Hypertension, Age>75 years, Diabetes, prior Stroke or TIA (Scompenso cardiaco, ipertensione, età >75anni, diabete, precedente ictus o TIA); ARIC: Atherosclerotic Risk in Community (Rischio aterosclerotico in comunità).

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