aggiornamenti

Prima premessa: il 7 giugno 2007 il "New England Journal of Medicine" pubblica un interessante articolo che conclude così:

«Approximately half the decline in U.S. deaths from coronary heart disease from 1980 through 2000 may be attributable to reductions in major risk factors and approximately half to evidence-based medical therapies». Lo stesso articolo riporta poi il confronto con altri studi dove si evidenziano analoghe conclusioni.

Seconda premessa. Il 12 giugno 2007 la Commissione Europea, insieme all’European Heart Network (di cui fa parte la Fondazione Italiana per il Cuore) e all’European Society of Cardiology, lancia la Carta europea per la salute del cuore, firmata emblematicamente dalle scolaresche di Bruxelles a nome dei coetanei europei, che richiama l’attenzione di autorità, medici, operatori sanitari e decisori sul tributo in morbilità e mortalità che l’Europa paga alle malattie cardio-cerebrovascolari e sul carico che dette malattie rappresentano per l’economia europea (169 miliardi l’anno nei soli paesi dell’Unione).

Terza premessa. Presso che contemporaneamente, nella primavera di quest’anno si legge prima sul The New York Times e poi in due articoli del Canadian Medical Association Journal, che Canada e Usa, di fronte al crescere dell’obesità soprattutto nei bambini, individuano contromisure per arginare il fenomeno: dalle notizie sono i medici che si muovono in Canada, le fondazioni private negli USA. L’obiettivo comune è intervenire sull’alimentazione e sull’attività fisica soprattutto nel periodo scolastico.

Prima domanda. Quanto sopra è solo una ripetizione più recente di ciò che è noto e di quanto molti studi (come Interheart) hanno evidenziato: l’azione sui fattori di rischio cardiovascolare si è dimostrata efficace nel ridurre significativamente morbilità e mortalità delle malattie cardiovascolari. La domanda è: vista l’efficacia dell’azione sui fattori di rischio, nei confronti della riduzione di mortalità, quanto si investe per rinforzarne i risultati? Si lascia la risposta ad altra occasione, ma non si può eluderne l’accenno.

Seconda domanda. Confermato il rapporto tra fattore di rischio e malattia, e confermata l’efficacia di un intervento sui fattori di rischio, c’è da domandarsi ancora quanto la misura di detti fattori – o dei biomarker che ne sono alla base – sia affidabile per giustificare non solo gli interventi medici e sociali indirizzati alla loro modifica (prevenzione), ma anche quanto essi possano guidare nel valutare l’efficacia degli interventi (monitoraggio). Quanto è affidabile la misura per giustificare e monitorare la contromisura?

La misura dei fattori di rischio: il modello cardiometabolico

L’approccio clinico al rischio cardiometabolico viene ancora recentemente impostato (ESC-Working Group on cardiovascular Pharmacology and drug therapy) sull’aumento della circonferenza addominale (>102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne) accompagnato da una alterazione lipidica (colesterolo-HDL <40 mg/dL nell’uomo e <50 mg/dL nella donna, e trigliceridi >150 mg/dL). Nella valutazione della sindrome metabolica, ai parametri descritti si aggiungono la presenza pressione arteriosa superiore a 130/85 mmHg e glicemia a digiuno superiore a 100 mg/dL.

Più recentemente l’International Diabetes Federation riconosce nella popolazione europea la sindrome metabolica in individui che abbiano circonferenza addominale >94 cm nell’uomo e >80 cm nella donna, quando tali valori siano accompagnati da almeno due dei quattro fattori sopra indicati. Appare quindi importante valutare quanto affidabile – e quindi standardizzabile – sia la misura dei seguenti parametri: pressione arteriosa sisto-diastolica (BP S/D), colesterolo-HDL (C-HDL), trigliceridi (TG), glicemia a digiuno (FGT) e dopo carico di glucosio (OGTT) (tabella I).

Tabella I. Riferimenti metodologici di PB-S/D, C-HDL, TG, FGT e OGGT

parametro	metodica di riferimento	Unità di misura	Condizioni del soggetto	CV analitico	CV intra-individ	Attenzione
BP-S/D ESH/ESC *	Arteria omerale a livello cuore. Sfigmomanometro	mm Hg	1 ora dopo cibi, caffè, sforzi. Dopo 5 min. rilassamento, seduto. Ripetizione dopo 2 min. Non indumenti stretti intorno al braccio	2mm	Seduto/in piedi	Effetto camice bianco. Difetti strumentali. Sgonfiamento troppo rapido. Se si sospetta ipotensione ortostatica, misurare la pressione 1 e 5 min dopo che il paziente ha assunto la posizione eretta.
	Metodiche digitali, al braccio, al polso	mm Hg	Come sopra	--	=	Accuratezza da verificare periodicamente nei confronti della misurazione digitale
	Automisurazione	mm Hg	Come sopra e impiegare strumenti omologati e periodicamente tarati. Misurazione tra le 8 e le 10 del mattino. Se in trattamento, prima di assumere i farmaci.		Se non indicato diversamente dal medico, effettuare due misurazioni la settimana. Se valori alterati informare il medico. Farsi misurare la pressione dal medico periodicamente.
C-HDL	ultrecetrifugazione	mmol/L				Necessita laboratori di riferimento
	Metodi biochimici diretti o indiretti	mg/dL		4%	6%	Conservazione campione, stabilità reagenti, matrice, linearità di curva, calibratore, quality assurance , valori di riferimento locali.
	Chimica asciutta	mg/dL				Prelievo, conservazione strisce, calibratura lettore
TG	Metodi biochimici diretti o indiretti	mmol/Lmg/dL	Le condizioni del soggetto al prelievo devono essere conosciute	5%	21%	Livelli desiderati < 1.70 mmol/L ovvero <150 mg/dL
OGTT	Funzionale con determinazione biochimica su plasma	mmol/L
mgd/L	Prelievo basale in paziente a digiuno (da 8 a 14 ore) e due ore dopo carico orale di 1.75 gr di glucosio/kg di peso (fino ad un massimo di 75gr) assunti in bevanda liquida in 5 minuti
Utile raccolta di urine e determinazione della glicosuria			Glicemia a digiuno < 6.1 mmol/L (110 mg/dL). Livelli fra 6.1 and 7.0 mmol/L (110 and 126 mg/dL) sono indice di alterazione della glicemia di base. Livelli in prove ripetute ≥ 7.0 mmol/L (126 mg/dL) sono diagnostici di diabete. I livelli a due ore dal carico sono < 7.8 mmol/L (140 mg/dL). Livelli tra questi e 11.1 mmol/l (200 mg/dl) indicano intolleranza livelli > 11.1 mmol/l (200 mg/dl) a 2 ore confermano la diagnosi di diabete
	Chimica asciutta su sangue intero	mg/dL	Come sopra			Va confermata con metodiche su plasma
Circonferenza addominale	Preferito a BMI	cm	Scoprire l’addome; posizionare il metro sul girovita (tra ultima costola e la parte superiore dell’anca); prendere la misura rilassando i muscoli dell’addome e portando a termine l’espirazione.			Circonferenza addominale >88 cm nelle donne e >102 cm negli uomini: rischio elevato.
Valori >80 cm nella donna e >94 cm nell’uomo: rischio moderato

* Linee guida 2003 Società europea Ipertensione (ESH) e Società europea Cardiologia (ESC).
CV an: coefficiente di variazione % analitica, comprende la variazione all’interno della stessa serie di misure sullo stesso campione/soggetto e tra serie di misure diverse sullo stesso campione/soggetto.
CV biol: coefficiente di variazione % nello stesso soggetto in misure effettuate in periodi temporali diversi (settimane o mesi) con condizioni fisiopatologiche sovrapponibili.
Errore totale: la somma dei due CV.
I dati sono quelli accettabili/desiderabili dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e dal National  Heart, Lung, and Blood Institute  (NHLBI) Lipid standardization program.

Requisiti di misura

La gestione – e soprattutto l’interpretazione dei risultati – delle misure dei parametri inclusi nella valutazione del rischio metabolico richiedono attenzione alla variabilità relativa. Schematicamente si distinguono:

• variabilità preanalitica: non si riferisce solo alla scelta clinica del parametro, ma meglio alle condizioni fisiopatologiche e cliniche del soggetto al momento del prelievo, al rispetto dei riferimenti metodologici, al trasporto e conservazione del campione al laboratorio. Dette condizioni devono essere conosciute e le variabili sul campione devono essere ridotte al minimo. Alcune variabili preanalitiche sono elencate in tabella II;
• variabilità analitica: attiene alle metodiche usate, quindi alla relativa imprecisione all’interno del laboratorio e tra laboratori diversi. Adeguati programmi di controllo qualità tendono a ridurre tale errore, che comunque è ineliminabile. Gli organismi internazionali impongono limiti invalicabili: CV <3 per cento per colesterolo totale, <4 per cento per C-HDL, <4 per cento per C-LDL, <5 per cento per TG;
• variabilità interindividuale o biologica: richiama la variazione dell’omeostasi (circadiana, circasettimanale, circamensile, circannuale) dell’individuo al di fuori delle sue condizioni fisiopatologiche. I dati medi riportati in letteratura (riferiti a popolazioni nordamericane) per i parametri sopra indicati sono: CV 6 per cento per colesterolo totale, 7,1 per cento per C-HDL, 8,3 per cento per C-LDL, 21 per cento per TG.

Queste raccomandazioni sono in linea con il requisito che i valori di variazione analitica debbano essere inferiori al 50 per cento delle variazioni biologiche. Ne consegue che l’utilità clinica di dette misure è fortemente determinata dalla variazione biologica (spesso ignorata dai dati di laboratorio che vengono forniti). Altrettanto poco conosciuta, o comunque poco evidenziata, è la più piccola differenza significativa (SSD) percentuale tra misure ripetute, che dovrebbe calcolare a un determinato livello di accuratezza l’Homeostatic Set Point (HSP), cioè la variazione minima che si deve ottenere nel valutare la differenza tra due misure (prima e dopo l’intervento) come indice di efficacia di un intervento (medico o di stile di vita) sul soggetto.

Tabella II. Influenza della variazione biologica e analitica combinate sull’utilizzo clinico della misura dei biomarker indicati

	CT	C-HDL	C-LDL	TG
CV analitico (%)	3,0	4,0	4,0	5,0
CV biologico (%)	6,0	7,1	8,3	21,0
Contributo % della imprecisione analitica sul risultato di variabilità totale in una serie di risultati	11,8	14,8	11,0	2,8
SSD (%) tra risultati consecutivi	15,7	21,5	19,0	50,4
Numero di ripetizione del test per fare rientrare la % di accuratezza di HSP nei limiti segnalati
HSP entro ±10%	2	3	4	18
HSP entro ±15%	1	2	2	8
HSP entro ±20%		1	1	5
HSP entro ±30%				2

SSD = la differenza undirezionale significativa più piccola  (p<0.05); HSP = homeostatic set point (p<0.05).

Tabella III. Per minimizzare la variabilità analitica

Distanza dai pasti	Un digiuno di 12 ore è essenziale per la misura dei TG e di conseguenza del C-LDL secondo calcolo di Friedwald; non è essenziale quando si vuole ottenere il valore di C-HDL.
Distanza dai pasti	Per una valutazione dello stato del soggetto è importante che non modifichi il suo stile di vita (alimentazione, alcool, fumo e esercizio fisico) prima dell’esame.
Gravidanza o malattie	Se si vogliono escludere le variazioni dovute a gravidanza, o malattia, è bene posporre il test settimane o mesi dopo la cessazione della condizione non voluta.
Prelievo venoso	Il passaggio dalla posizione supina a quella eretta può determinare lo spostamento di liquidi dai vasi ai tessuti e determinare una variazione della PB e della concentrazione dei lipidi nel sangue (fino a +15 per cento per i lipidi). Per stabilizzare il soggetto è bene farlo stare per 15 minuti nella posizione in cui verrà praticato il test. Anche il posizionamento del laccio emostatico per più di cinque minuti può determinare una modifica della concentrazione dei lipidi; il laccio va applicato per non più di un minuto.
Misure ripetute	Per una decisione medica corretta, le misure vanno ripetute dallo stesso esaminatore (BP) o nello stesso laboratorio e in un periodo che rispetti le variazioni biologiche (se è necessario conoscerle).

Valori di riferimento

Sono i valori cui va riferito il risultato del test per valutare quanto esso si discosti dalla popolazione di riferimento (non necessariamente sana). Si distinguono:

• valori di riferimento, che separano una popolazione affetta da una popolazione non affetta dalla patologia in studio. Perché il test abbia significato, deve essere in grado di distanziare la media delle due popolazioni almeno di tre deviazioni standard. Rimarrà sempre una quota di soggetti non differenziati (vedi grafico). Detti valori vanno indicati dal laboratorio in cui si pratica il test, in modo da identificare la sensibilità e specificità del metodo usato nel separare le due popolazioni (specificità e sensibilità);
• valori desiderabili, che meglio interpretano il goal da raggiungere soprattutto in occasione di trattamenti. Sono questi i valori stabiliti dagli organismi internazionali che sono via via più stringenti quanto più grave è la categoria di rischio (vedi);
• valori soglia, indicati in base alle metodologie usate;
• valori di riferimento del cambiamento o Reference Change Values che, assommando le variabilità preanalitica, analitica, interindividuale, consentono di interpretare la differenza percentuale tra due misure della serie nel rispetto degli obiettivi desiderati.

Le contromisure

Vengono prese nel cosiddetto “intervento medico” e, nel caso della sindrome metabolica, racchiudono sia le misure di prevenzione sia quelle di trattamento. In ambedue i casi, la misura pre intervento viene comparata con le misure post intervento e a distanza di tempo, dopo cessazione dell’intervento. In questa sede il riferimento è limitato ai valori desiderati nell’ambito dei fattori di rischio considerati.

Tabella IV. Contromisure, i valori da non superare

Fattori di rischio	Valori soglia
Circonferenza addominale	Uomo >102 cm; donna >88 cm
Trigliceridi	≥150 mg/dL
HDL	Uomo <40 mg/dL; donna <50 mg/dL
Pressione arteriosa	130/85 mmHg
Glucosio basale	≥110 mg/dL

Le Linee guida correnti di Circulation, del Journal of American College of Cardiology e del Journal of American Medical Association tendono a rendere più aggressivi i programmi di riduzione dei lipidi, ponendo come obiettivo il raggiungimento dei seguenti target (tabella V):

Tabella V. Obiettivi per C-LDL in rapporto al rischio

Categoria di rischio	C-LDL goal
Malattia coronarica o rischio equivalente di malattia coronarica	<100 mg/dL
Due o più fattori di rischio	<130 mg/dL
Zero-un fattore di rischio	<160 mg/dL

Si può provvisoriamente concludere questa breve panoramica sulle misure, sottolineando l’importanza, nell’approccio clinico al soggetto in esame, della conoscenza da parte del medico dell’affidabilità delle misure a disposizione. Tali misure possono essere molto utili se si conoscono le variabili e le connessioni tra queste e l’efficacia del trattamento. Parole chiavi e loro definizione:

• Variabilità analitica. Ciascuna grandezza di un determinato sistema ha un certo valore (valore vero), di solito ignoto; scopo della misura è quello di ottenere un valore (valore analitico) che rappresenti una stima, quanto più possibile fedele, del valore vero. Un metodo analitico è caratterizzato da:
• attendibilità,
• precisione,
• accuratezza e specificità,
• sensibilità analitica e limite di rilevabilità.
• Variabilità preanalitica. Alterazioni qualitative e quantitative che potrebbero alterare il campione biologico prima che si attui la misurazione (trasporto e spedizione, accettazione dei materiali e verifica della loro idoneità, sieratura e centifugazione, smistamento ai settori analitica, eventuale deproteinizzazione o altro trattamento, eventuale conservazione).    
• Variabilità biologica. Trova la sua spiegazione nelle seguenti cause:
• fisiologica endogena (razza, sesso, età),
• fisiologica esogena (alimentazione, alcool, clima),
• parafisiologica (sovrappeso, fumo, assunzione farmaci),
• patologica (legata a una patologia in atto),
• farmacologica (trattamento farmacologico in atto).
• Attendibilità. E’ la qualità che caratterizza un risultato o un metodo analitico.
• Precisione. E’ la concordanza fra i risultati di una serie di distinte misure ottenute con lo stesso metodo su porzioni di uno stesso campione, che si assume essere stabile e identico (omogeneo) per composizione e concentrazione della sostanza studiata.
• Ripetibilità. Misura della deviazione dei risultati dal valore medio, ottenuta da un tecnico in una serie analitica senza cambiare reattivi o apparecchi.
• Riproducibilità. E’ la misura della deviazione dei risultati dal valore medio, ottenuta nel corso di più settimane o mesi, anche da tecnici diversi, che non conoscono l’identità del campione analizzato.
• Accuratezza. E’ il grado di concordanza tra il valore medio trovato e il valore “vero”; si riferisce di solito a una serie di risultati ottenuti in condizioni stabilite.
• Specificità. E’ intesa come la proprietà del metodo di dosare solo e interamente la sostanza studiata, senza subire interferenze positive o negative da parte di altre sostanze presenti nel materiale analizzato.
• Sensibilità analitica. Attitudine del metodo a dosare piccole quantità del componente studiato.
• Limite di rilevabilità. La più piccola quantità di sostanza che il metodo riesce a dosare.
• Errori di misura
• sistematici. Sono quelli che falsano il risultato analitico in maniera sistematica nel senso che si ripetono tutte le volte che si effettua lo stesso tipo di analisi con lo stesso metodo. Sono caratterizzati dall’avere una causa conosciuta o comunque individuabile;
• casuali o accidentali. Sono per principio inevitabili, generalmente di piccola entità e vengono compiuti senza che l’operatore se ne possa rendere conto. Sono genericamente imputabili all’analista e alle condizioni operative;
• grossolani. Sono dovuti generalmente all’operatore, come tali sono facilmente evitabili semplicemente con una maggiore attenzione.
• Valori di riferimento. Il risultato analitico di laboratorio per giungere all’utilizzazione clinica deve essere confrontato con i cosiddetti “valori normali”, meglio conosciuti come “valori di riferimento”. Con il termine di “valori normali” di una grandezza biologica si intendono i valori più frequentemente riscontrati negli individui sani della specie umana. Il “sano” non è un modello reale o concreto facilmente identificabile, ma un archetipo, del quale possiamo stabilire solo una caratteristica negativa: l’assenza di una determinata situazione patologica.