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Se lo sono chiesti gli operatori sanitari riunitisi in convegno presso l’auditorium dell’Ospedale di Treviglio...

...in occasione della Giornata mondiale del Diabete 2006, con il patrocinio della Società italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi (SISA) – Sezione regionale lombarda e della Fondazione italiana per il Cuore. L’annuale appuntamento bergamasco, del ciclo di incontri “Il malessere del benessere”, intende ricordare che le malattie cardiovascolari e il diabete mellito tipo 2, nonostante i progressi in campo terapeutico, rimangono le principali cause di morbilità e mortalità nel mondo occidentale. Nella relazione introduttiva ho proprio ricordato l’epidemia di obesità e il rischio correlato di mortalità (1), sottolineando anche la derivante disabilità intesa come perdita di anni di vita attiva (2). Ho richiamato quindi le definizioni di sindrome metabolica proposte dal 1998 a oggi, soffermandomi sulla recente classificazione dell’International Diabetes Federation (IDF) che pone attenzione all’obesità centrale come condizione indispensabile per la diagnosi (3), con i nuovi limiti alla circonferenza addominale proposti per le popolazioni europee (80 cm per le donne e 94 cm per gli uomini). Ho poi sottolineato la tendenza all’aumento di prevalenza della sindrome e il suo impatto sull’incidenza di malattie cardiovascolari (4), potendo essere considerata un potente predittore di patologie cardiovascolari e, soprattutto, di diabete mellito tipo 2 (5).

Uno dei momenti patogenetici più importanti è l’attività endocrina svolta dagli adipociti viscerali, con produzione, per esempio, di fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), resistina, leptina, angiotensinogeno, interleuchine, Retinol Binding Protein-4, ma anche con ridotta funzione dell’adiponectina. Sono risultate molto interessanti, inoltre, le “nuove” azioni biologiche dell’insulina a livello di cellule endoteliali, piastrine e leucociti, che possono giustificare la minore cardioprotezione a causa dello stato pro-apoptotico, dell’aterosclerosi rapidamente evolutiva, della condizione anti-fibrinolitica e pro-trombotica, dell’iper-aggregabilità piastrinica, dello stato pro-infiammatorio cronico, dell’aumento dello stress ossidativo, della ridotta disponibilità di NO (6). Questa complessa aggregazione di condizioni permette di comprendere come la sindrome metabolica, l’iperglicemia ed il diabete causino aumento della mortalità cardiovascolare (7). Nelle conclusioni ho ricordato il recente Consensus statement delle associazioni degli endocrinologi e diabetologi americani, che invitano tutti gli operatori sanitari a svolgere azione di educazione sanitaria per modificare stili di vita non corretti, implementando strategie aggressive per un controllo della glicemia che sia il più possibile efficace anche per pazienti diabetici ricoverati (8).

Il professor Pierpaolo De Feo, dell’Università di Perugia, ha ricordato come gran parte della popolazione italiana sia del tutto sedentaria (con preoccupante gradiente nord-sud), sottolineando che vi è una correlazione fra stato di forma fisica e rischio di sindrome metabolica sia negli adulti sia nell’età evolutiva, con interessanti coinvolgimenti dello stato pro-infiammatorio (9), così come tra capacità aerobica e patologia metabolica (10). De Feo ci ha spiegato l’importanza patogenetica della disfunzione mitocondriale presente nel diabete mellito tipo 2 e nell’insulino-resistenza, con riduzione del numero di fibre muscolari, aumento di fibre tipo 2b, minore volume mitocondriale, ridotti mitocondri tipo SS (sub-sarcolemmatici), minori proteine di fusione, minore ossidazione lipidica, ridotta produzione di ATP, maggiore deposizione lipidica e gocciole lipidiche intracellulari muscolari di maggiori dimensioni (11, 12).

Un allenamento aerobico è in grado di modificare queste anormalità, ripristinando il corretto rapporto tra i vari tipi di fibre muscolari, aumentando il volume dei mitocondri e ripristinandone una corretta disposizione SS, ottenendo una favorevole riduzione di peso in soggetti obesi (13). L’attività fisica migliora la disfunzione mitocondriale, la produzione energetica, il contenuto di DNA mitocondriale e la corretta ossidazione lipidica. De Feo ha invitato tutti i presenti a «far camminare» i propri pazienti diabetici (14): in questo modo è possibile ottenere un calo ponderale, la riduzione della circonferenza addominale, un miglioramento glico-metabolico e la diminuzione della pressione arteriosa, con risparmio della spesa sanitaria. Gli obiettivi terapeutici per ridurre il rischio cardiovascolare nel diabete mellito tipo 2 devono quindi prevedere anche il miglioramento della forma fisica (dispendio energetico equivalente al consumo medio di 9-10 MET settimanali): De Feo è personalmente “in prima linea” nel proporre concretamente questa realtà, come rilevabile dal sito www.iomuovolamiavita.diabeteitalia.it.

Il dottor Roberto Trevisan, diabetologo agli Ospedali riuniti di Bergamo, ha esaminato le possibilità di terapia farmacologica delle condizioni cliniche predisponenti al diabete mellito (intolleranza ai glucidi e ipertensione arteriosa), mostrando innanzitutto l’elevata prevalenza di diabete e IGT/IFG in una popolazione adulta in provincia di Bergamo (15) e confermando che l’incremento della glicemia predice futuri eventi cardiovascolari e che l’iperglicemia a digiuno e l’intolleranza ai carboidrati predicono un’evoluzione verso il diabete mellito. Trevisan ha anche dimostrato come un trattamento intensivo del diabete possa ridurre sia le malattie cardiovascolari nel diabete tipo 1 (16) sia le complicazioni croniche micro- e macrovascolari nel diabete tipo 2 (17). Proprio in un recente Consensus statement (18) i diabetologi americani ed europei hanno proposto l’utilizzo di metformina sin dalla diagnosi di diabete tipo 2, unitamente agli interventi sullo stile di vita. Trevisan ha sottolineato che numerosi studi clinici hanno dimostrato che la dieta e l’esercizio fisico possono prevenire il diabete in più della metà dei soggetti con alterata tolleranza glucidica e che anche alcuni farmaci (metformina, acarbose, orlistat e più recentemente i glitazonici) possono ridurre la progressione verso il diabete in soggetti a rischio. Presentando i risultati dello studio DREAM (riduzione superiore al 60 per cento dei nuovi casi di diabete mellito tipo 2), Trevisan ha concluso citando che, per ogni 1.000 persone trattate con rosiglitazone 8 mg per circa tre anni, si riescono a prevenire 144 casi di diabete, seppure con un incremento di circa quattro casi di scompenso cardiocircolatorio. Andrà però attentamente valutato il rapporto costo/beneficio, poiché l’impatto economico di una simile proposta è particolarmente oneroso.

Anche un’appropriata scelta della terapia antipertensiva, in soggetti a rischio di sviluppare diabete, può ridurne l’evolutività. Il blocco del sistema renina-angiotensina (ottenuto con ACE-inibitori o con antagonisti del recettore per l’angiotensina, ARB) risulta più protettivo rispetto a diuretici, beta-bloccanti o calcio-antagonisti diidropiridinici, come evidenziato da numerosi studi clinici (CAPP, CHARM, INVEST, INSIGHT, LIFE, ALLHAT, HOPE, ASCOT) e dimostrato da una metanalisi pubblicata lo scorso anno da JACC (19). Inoltre, l’utilizzo di diuretici sembra proprio aumentare la probabilità di nuovi casi di diabete in soggetti ipertesi (20), e l’uso di ACE-inibitori è in grado di ridurre sia gli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio (studi HOPE, EUROPA, PEACE) sia l’evoluzione verso la microalbuminuria in pazienti diabetici ipertesi normoalbuminurici (21). Il braccio dello studio DREAM utilizzante 15 mg di ramipril nel tentativo di ridurre la comparsa di nuovi casi di diabete non ha invece raggiunto i risultati attesi, per quanto in soggetti con indicazione all’uso di ACE-inibitori (ipertesi, scompensati, vasculopatici ad alto rischio di diabete), alcuni effetti favorevoli sul metabolismo glucidico possono aggiungere benefici ulteriori (22). Trevisan ha concluso la sua relazione ricordando che la prevenzione farmacologica del diabete mellito tipo 2 è possibile, per quanto non sia chiaro se tutti i farmaci ipoglicemizzanti siano in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari. La terapia antipertensiva in un soggetto a rischio diabete dovrebbe essere comunque basata, in primo luogo, su farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina.

Al professor Franco Bernini, dell’Università di Parma, è toccato il compito di affrontare il tema della terapia farmacologica delle condizioni cliniche predisponenti al diabete mellito: l’adiposità addominale e la dislipidemia aterogena. Sono stati ricordati i meccanismi che correlano l’insulino-resistenza e la dislipidemia aterogena, con produzione di LDL piccole e dense partendo dagli elevati livelli di trigliceridi nelle VLDL che, in presenza dell’enzima CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), promuovono il trasferimento di trigliceridi nelle LDL in cambio di esteri di colesterolo delle LDL. Le LDL ricche di trigliceridi possono venire idrolizzate dalla lipasi epatica o dalla lipoprotein-lipasi, con produzione di LDL piccole, dense, deplete di colesterolo e, in generale, di lipidi, ma estremamente abili nel passaggio attraverso la parete arteriosa ove sviluppano fenomeni di accumulo, ossidazione e reazione infiammatoria a causa dello scarso riconoscimento da parte dei classici recettori per le LDL, della loro suscettibilità all’ossidazione e del loro diretto uptake da parte dei macrofagi della parete arteriosa, poi trasformati in foam cell. Bernini ha ricordato che livelli apparentemente normali di colesterolo LDL (in soggetti diabetici o portatori di sindrome metabolica) possono essere fuorvianti e portare a una sottostima del rischio aterogeno proprio a causa della presenza di queste LDL piccole e dense che trasportano elevati livelli di apolipoproteina B, che è la sub-frazione lipidica più aterogena. L’approccio terapeutico a questa condizione deve prevedere l’attenzione alle corrette abitudini di vita e alla dieta adeguata, ricorrendo ai farmaci in caso di mancato raggiungimento degli obiettivi terapeutici (nell’ordine: riduzione delle LDL, incremento delle HDL e riduzione dei trigliceridi, con particolare attenzione al colesterolo non-HDL e ai livelli di ApoB e remnants).

Le statine sono i farmaci che, più di ogni altro, hanno dimostrato efficacia nella riduzione del colesterolo totale e LDL, con diminuzione degli eventi cardiovascolari in soggetti diabetici o affetti da sindrome metabolica (studi AFCAPS/TexCAPS, CARE, WOSCOP, 4S, LIPID, ASCOT, HPS, COMETS, CARDS, PROVE IT-TIMI 22, TNT ecc.). L’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi (operata dalle statine) riduce i livelli di mevalonato (prodotto intermedio nella sintesi di colesterolo). Il mevalonato induce la produzione di geranilgeranil-pirofosfato e proteine geranilate che passano nel nucleo dove operano la fosforilazione dei PPARa. Ridotti livelli di mevalonato determinano una minore fosforilazione dei PPARa, che diventano così più sensibili all’azione dei loro attivatori naturali (derivati degli acidi grassi). A questo punto Bernini ha ricordato l’efficacia terapeutica dell’associazione tra glitazonici (pioglitazone o rosiglitazone) e statina, quando questa viene aggiunta alla terapia di pazienti diabetici tipo 2 (22). Di particolare stimolo culturale la citazione che nei ratti la simvastatina migliora la disfunzione endoteliale coronarica indotta dal diabete (23) e blocca lo stress ossidativo e la formazione di nitrotirosina indotta da diabete (24).

I fibrati agiscono mediante l’attivazione dei PPARa, che modificano la struttura e il destino delle VLDL riducendone il contenuto di Apo-CIII e di trigliceridi. Ciò genera VLDL più piccole (che hanno minori interazioni con CETP) e LDL più voluminose, che sono riconosciute dai recettori LDL. Sono stati ricordati i vari studi clinici che hanno valutato l’efficacia dei fibrati nei pazienti dismetabolici (Helsinki Heart Study, VA-HIT, DAIS, SENDCAP, BIP). In un sottostudio di quest’ultimo è stata mostrata l’efficacia del bezafibrato nel ridurre l’incidenza di nuovi casi di diabete in soggetti obesi (25). Bernini ha poi giustificato il mancato raggiungimento degli obiettivi primari osservato nel FIELD, svolto con fenofibrato (26), con la progressiva aggiunta di terapie ipolipemizzanti (soprattutto statine) ai pazienti in “trattamento convenzionale” e ai pazienti dello stesso gruppo fenofibrato. Quanto meno si può dedurre una non interferenza farmacologica tra fenofibrato e statine (a differenza di quanto accade con il gemfibrozil).

Sorvolando sui derivati dell’acido nicotinico (non disponibili in Italia), Bernini ha sottolineato l’efficacia clinica dell’associazione tra statine ed ezetimibe (inibitore dell’assorbimento del colesterolo) anche quando aggiunto a terapia con glitazonici in pazienti diabetici tipo 2 (27) o ipercolesterolemici diabetici o portatori della sindrome metabolica (28).

La parte finale della relazione è stata centrata sul promettente effetto di rimonabant, così come desunto dai numerosi studi clinici disponibili in letteratura o in via di completamento [serie RIO (Rimonabant In Obesity), 29-31]. E’ stata presentata la notevole riduzione della sindrome metabolica in pazienti trattati con rimonabant, considerando i risultati di RIO-Europe, RIO-Lipids e RIO-NA.

I congressisti hanno apprezzato il livello scientifico, gli spunti di approfondimento culturale e clinico, partecipando attivamente alle tavole rotonde, cui ha preso parte anche Claudio Mascaretti, rappresentante dei medici di medicina generale, che ha saputo ricondurre alla pratica quotidiana i suggerimenti specialistici dei vari relatori. Al termine, inoltre, tutti i partecipanti hanno sollecitato la proposta concreta (indirizzata alle direzioni aziendali dell’Ospedale di Treviglio) di aprire l’accesso alle palestre dell’ospedale sia ai dipendenti sia ai pazienti diabetici associati nel volontariato istituzionale dell’ADB (Associazione diabetici bergamaschi, sezione Bassa bergamasca), che ha patrocinato il convegno.

Infine, un ricordo significativo: questa giornata di studio è dedicata, come ogni anno, alla memoria di Nico Fenili, amico sincero e profondo studioso, che ci ha lasciato una indelebile traccia del suo entusiasmo e della sua curiosità scientifica.

1. Calle EE, et al. Obesity and mortality. N Engl J Med 2005; 353: 2198
2. Haslam DW, James WPT. Obesity. Lancet 2005; 366: 1197
3. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. www.idf.org/webdata/docs/Metac_syndrome_def.pdf, ultimo accesso 17 dicembre 2006
4. Lorenzo C, et al. Geographic Variations of the International Diabetes Federation and the National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III Definitions of the Metabolic Syndrome in Nondiabetic Subjects. Diabetes Care 2006; 29: 625
5. Wilson PWF, et al. Metabolic Syndrome as a Precursor of Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation 2005; 112: 3066
6. Dandona P, et al. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. Circulation 2005; 111, 1448
7. Brunner EJ, et al. Relation Between Blood Glucose and Coronary Mortality Over 33 Years in the Whitehall Study. Diabetes Care 2006; 29: 26
8. ACE-ADA Task Force on Inpatient Diabetes. American College of Endocrinology - American Diabetes Association Consensus Statement on inpatient diabetes and glycemic control. Endocrine Practice 2006; 4: 458-68
9. Borodulin K, et al. Association of leisure time physical activity, self-rated physical fitness, and estimated aerobic fitness with serum C-reactive protein among 3803 adults. Atherosclerosis 2006; 185: 381
10. Wisloff U, et al. Aerobic Capacity And Metabolic Syndrome, Science 2005; 307: 418
11. Patti ME, et al. Coordinated reduction of genes of oxidative metabolism in humans with insulin-resistance and diabetes: Potential role of PGC1 and NRF1. PNAS 2003; 100: 8466
12. Ling C, et al. The expression of the trascriptional l co-activator PPARγ-1α (PGC-1α) is reduced with aging and it is positively correlated with VO2max and insulin sensitivity. JCI 2004; 114: 1518
13. Toledo F, et al. Changes Induced by Physical Activity and Weight Loss in the Morphology of Intermyofibrillar Mitochondria in Obese Men and Women. JCEM 2006; 91: 3224
14. Di Loreto C, et al. Make Your Diabetic Patients Walk: Long-term impact of different amounts of physical activity on type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1295-302
15. Dodesini AR, et al. Blood pressure and cholesterol levels in Italian outpatients cohort of Type 2 Diabetic patients: comparison with the general population. NMCD, 2006
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30. Despres JP, et al. Effects of Rimonabant on Metabolic Risk Factors in Overweight Patients with Dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353, 2121
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