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Report da XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism" (New York, 4-7 ottobre 2007); "Cardiometabolic...

...Prevention Day (Salerno, 10 novembre 2007); “Il malessere del benessere” - La gestione clinica dell’iperglicemia e della sindrome metabolica: un lavoro d’equipe (Treviglio, 17 novembre 2007).

New York, Salerno, Treviglio: l’accostamento sembra azzardato, ma l’approccio multifattoriale al rischio cardiometabolico scende dall’Olimpo della medicina del Weill Cornell Medical College (organizzatore insieme alla Fondazione Giovanni Lorenzini della XVI edizione del DALM, Drug Affecting Lipid Metabolism), entra nel tradizionale annuale dibattito del Progetto VIP (una riedizione ai giorni nostri della Schola Medica dove nacque il Regimen Sanitatis Salernitanum) e diventa soggetto di formazione continua per il medico di medicina generale (MMG) nell’integrazione territorio-ospedale operata dall’Azienda ospedaliera di Treviglio-Caravaggio.

In questo percorso qualche critico d’arte vorrebbe vedere, nell’ormai consolidata raffigurazione della sindrome metabolica, un “viaggio a ritroso” dalle immagini sempre più frequenti nelle strade della Grande Mela della cosiddetta hypersized obesity (che fa gridare all’allarme non solo radiologi e produttori di tomografi computerizzati e similari, nel cui tunnel non entra più ormai un numero sempre più elevato di pazienti americani) alla famiglia sotto l’albero di mele di Botero (immagine voluta a Salerno a simbolizzare la obesità a forma di mela) fino al Bacco e alle nature di Michelangelo Merisi (detto il Caravaggio), che preconizzava nelle sue tele il cosiddetto “malessere del benessere”.

Sicuramente questo modo di vedere la sindrome metabolica ha attirato l’attenzione popolare, oltre a quella delle istituzioni che si stanno adoperando per affrontare il fenomeno del sovrappeso/obesità. Certo è un bene questa attenzione, ma è necessario evitare che sia una battaglia contro un aspetto non estetico o funzionale (larghe dimensioni richiedono particolari vestiti e spazi adeguati: letti, posti in aereo, in auto, nelle vetture affollate delle metropolitane) del corpo umano. Proprio per evitare questo atteggiamento, i numerosi interventi a New York, Salerno e Treviglio, in una specie di coincidenza di intenti, hanno richiamato l’attenzione su qualcosa che è ben più pericoloso di un’anormalità estetica e che, in modo subdolo per un certo numero di anni, porta alla drammatica evoluzione verso l’evento cardiovascolare.

Robert Eckel a NY, Antonio Bossi e Roberto Trevisan a Treviglio, partono dalla costellazione del metabolismo lipidico come crocevia nel quale avviene la rottura dell’equilibrio metabolico glucidico e lo scatenamento  dell’insulino-resistenza.   

L’insulino-resistenza (IR) viene associata da Edward Horton a NY e da Antonio Bossi a Treviglio alla diminuzione dell’attitudine dell’insulina a sopprimere la produzione glucidica epatica, che porta a un aumento postprandiale della concentrazione del glucosio nel sangue. La riduzione di sensibilità epatica all’insulina si associa all’aumento di grasso epatico, in una fase molto precoce anche in individui con normale tolleranza al glucosio. Ne deriva una produzione di lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL) e una diminuita attitudine dell’insulina a sopprimere la produzione di glucosio, VLDL e acidi grassi liberi (FFA). L’insulino-resistenza a livello epatico costituisce uno dei maggiori fattori responsabili dell’iperlipidemia a digiuno e postprandiale. I trigliceridi (TG) costituiscono uno degli elementi attorno ai quali si muove l’evoluzione verso il cardiometabolismo.

Karol Watson a NY riprende e sottolinea – come Mario Infante a Salerno – l’aterogenicità delle lipoproteine ricche di trigliceridi (TRLPs) che penetrano nella parete arteriosa contribuendo all’inizio e alla progressione dell’aterogenesi. L’aterogenicità delle TRLPs si associa ad aumento di VLDL, chilomicroni, LDL piccole e dense e alla diminuzione della HDL. Questo è un quadro caratteristico dell’insulino resistenza e che predice fortemente il rischio cardiovascolare. A Treviglio, ancora Roberto Trevisan sottolinea (come Michael  Davidson a NY) che il paziente con diabete tipo 2 (D2) presenta in modo precipuo il quadro metabolico descritto. A conferma si osserva che nei pazienti diabetici il livello dei TG rimane alto anche dopo trattamento con statine.

Henry Ginsberg a NY riconduce le cause dell’ipertrigliceridemia all’eccesso di apporto calorico legato all’obesità, alla resistenza insulinica, al diabete mellito, all’apporto alimentare di carboidrati semplici, all’alcol, alla terapia estrogenica, e alla mutazione del gene e quindi dell’attività della lipoprotein lipasi. Questi effetti sono alla base della Insulina resistenza e nella Dislipidemia.

Al di qua e al di là dell’oceano, Roberto Trevisan e Robert Eckel sottolineano che la sindrome metabolica identifica il rischio legato all’obesità sia nelle malattie cardiovascolari (MCV) sia nel D2. L’insulino-resistenza spiega molto della sindrome, come d’altra parte l’intervento sullo stile di vita, con una riduzione del peso, modifica molto il rischio di MCV e D2.

Marja-Rijtta Taskinen richiama l’identità del D2, che comunque appare specificamente associato con la resistenza insulinica miocardica. L’obesità si riferisce a un drammatico cambiamento del rilascio delle adipocitochine, come leptina e adiponenctina, che risultano essere regolatrici del metabolismo energetico cardiaco. In queste condizioni il flusso di FFA contribuisce alla lipo-tossicità cardiaca osservata nel diabete. Si innesta qui la disfunzione endoteliale dovuta alla resitenza insulinica. Anche Yuji Matsuzawa insiste sull’ipotesi adipocentrica innestata sulla sregolazione del sistema adipocitochinico, collegata a fattori di rischio multipli per le MCV.

L’attenzione sull’obesità è ormai da tempo caratterizzata da una focalizzazione sul grasso viscerale, sull’attività metabolica della cellula adiposa e sul rapporto tra questa e la parete vascolare, sia macro sia micro. Importante è l’identificazione dell’attività del grasso addominale tra i visceri, ma anche – come dice Stefano Del Prato a NY (citato a Salerno) – di quello ectopico: epatico, pancreatico e peri-miocardico. Questo svolge un ruolo cruciale: un esempio è la deposizione a livello epatico nella Non Alcohlic Fatty Liver Disease (NAFLD), approfondita a NY da Henry Ginsberg. La NAFLD è associata con insulino-resistenza e aspetti infiammatori, e inversamente correlata con i livelli di adiponectina plasmatici.

Stefano Del Prato a NY ricorda l’approccio di J. Yudkin (Lancet 2005; 365: 1817), mettendo in rilievo il ruolo del grasso perivascolare: il locale rilascio di TNF-alfa contribuisce alla disfunzione endoteliale e alla resistenza insulinica. Ne consegue una riduzione di attività della NO-sintetasi e quindi dell’attività vasodilatatrice dell’ossido di azoto e un’aumentata attività dell’endotelina-1, che favorisce la vasocostrizione. Il tessuto adiposo sembra influire sulla funzione cardiaca: è dimostrata una significativa associazione tra FFA, grasso peri-miocardico e massa del ventricolo sinistro. Grasso ectopico si può trovare nelle isole di Langerhans pancreatiche, dove può provocare una riduzione della funzionalità delle cellule beta. Il tessuto adiposo quindi non è solo responsabile di adiposità o sovrappeso, ma chiaro elemento fisiopatologico di base del cardiometabolismo. Il tema è ripreso con molta raffinatezza a Salerno da Raffaele Napoli, che ha effettuato misure pletismografiche sperimentali nei soggetti diabetici.
 
L’infiammazione è stata più volte ripresa da Antonio Gotto nelle sue presentazioni a NY, in cui sono più volte ripetuti i meccanismi infiammatori legati allo sviluppo del rischio cardiometabolico. Qui si osservano elevati livelli plasmatici di IL-6 e aumentata produzione epatica di SAA che sostituisce le apoliporoteine A1 nell’HDL. A questa sostituzione si associano l’ossidazione e la glicazione di Apo-A1, riducendone la funzionalità antiaterogenica.

A NY su questo tema si aggiungono una serie di osservazioni riportate da Filippo Crea (e ricordate a Salerno). Fra le molte cellule presenti nella placca aterosclerotica un ruolo particolare è svolto dai linfociti Th1, che una volta stimolati vanno incontro a rapida espansione con la produzione di potenti citochine pro-infiammatorie. Queste inducono altre cellule alla produzione di enzimi proteolitici, quali le metallo-proteinasi della matrice (MMP), direttamente responsabili dell’instabilità della placca aterosclerotica in metà dei soggetti studiati. L’altra metà dei casi di placca coronarica instabile si presenta anche in assenza di evidenza infiammatoria: qui giocano probabilmente fattori protrombotici (quali la sovra-espressione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1, PAI-1) e vasocostrittori.

La compromissione renale nel diabete e nella sindrome metabolica costituisce un elemento critico della diagnosi, del trattamento e della prevenzione della patologia cardiometabolica. Giuseppe Remuzzi, a Treviglio, richiama con lucida chiarezza l’evoluzione degli studi del suo gruppo sulla rottura del meccanismo di autoregolazione renale a livello glomerulare in relazione al sistema angiotensina-renina. Importanti risultano i meccanismi molecolari e cellulari, dove i podociti connessi ai pori glomerulari giocano un ruolo chiave. Il passaggio dell’albumina costituisce un riferimento misurabile in modo non complicato ma essenziale per individuare in modo precoce la progressione verso l’insufficienza renale. Di qui la necessità di intervenire il più presto possibile sul sistema con l’Ace-inibizione. L’albuminuria (scorrettamente detta “micro” per dare una dimensione di passaggio limitato, ma non per questo clinicamente meno importante) va vista in uno sviluppo continuo. Le soglie aiutano, ma anche valori bassi richiedono attenzione se si accompagnano a valori pressori anche solo marginalmente elevati o a condizioni di rischio quali quelle indicate nella sindrome metabolica.

Non vi è dubbio, come ha sottolineato ancora Giuseppe Remuzzi a Treviglio, che l’Ace-inibizione agisce decisamente oltre una limitata etichettatura antipertensiva. L’obiettivo di rallentare la malattia renale e ritardare di anni la necessità della dialisi è ormai una conquista consolidata, ma anche l’obiettivo di riparare il danno glomerulare non sembra più irraggiungibile. Lo screening delle lesioni iniziali in apparente benessere, così come l’intervento medico precoce con l’Ace-inibizione, appaiono approcci efficaci. Roberto Trevisan a Treviglio richiama la attenzione su un approccio adeguato al diabete, con particolare attenzione – per quanto riguarda la sindrome metabolica – su metformina (attiva sulla AMP-Kinasi) e glitazonici (che aumentano la sensibilità all’insulina del tessuto adiposo e della muscolatura), pur con le particolari attenzioni sull’utilizzo di questa categoria di farmaci, come indicato dai recenti pronunciamenti dell’FDA.

L’uso delle statine si è dimostrato un approccio efficace nella riduzione significativa delle  LDL, ma rimane sempre un 60-70 per cento di rischio cardiovascolare residuo: così, molta attenzione è stata dedicata a NY agli interventi per ridurre questo ancora ampio margine di rischio. «Andare oltre il colesterolo sembra essere la sfida del XXI secolo» dice Leiv Ose. Le migliori conoscenze della biologia atero-trombotica aiutano a capire la necessità di andare oltre il trattamento del colesterolo. L’iperlipidemia, l’ipertensione e il diabete, così come i fattori di rischio legati allo stile di vita (non dimenticarsi del fumo) e al rapporto alimentazione/esercizio (che secondo lo studio INTERHEART dovrebbero raggiungere insieme il 90 per cento del rischio totale), richiamano l’esigenza di capire meglio le indicazioni che vengono da marcatori emostatici e trombotici come la lipoproteina(a), i D-dimeri, l’omocisteina, dalla costellazione dei marcatori dell’infiammazione quali CRP, fibrinogeno e interleuchina-6, così come anche da alcuni marcatori genetici di cui si sa ancora molto poco, ma che sollecitano gli studiosi a interessanti ricerche.

Daniela Cota a NY, Vincenzo Capuano a Salerno e Alberico Catapano a Treviglio, nell’evidenziare che uno degli elementi base della sindrome metabolica è l’esigenza di un approccio terapeutico multifattoriale, percorrono il sistema degli endocannabinoidi (EC), che giocano un ruolo importante, fra gli altri, nel modulare l’assunzione del cibo (dallo stimolo al consumo delle sostanze nutritive, alla loro digestione, trasporto, immagazzinamento o metabolismo). Vengono ripercorsi i passaggi che portano in definitiva a comprendere i meccanismi che, riducendo la degradazione degli EC, conducono al sovrappeso, all’obesità e ai disordini cardiovascolari e metabolici correlati.

Il fascino di questo sistema deriva dalla sua multifunzionalità e quindi dalla sua azione su molti dei settori che compongono il rischio cardiometabolico. Louis Aronne a NY vede infatti il sistema degli EC come un integratore verticale del rischio cardiometabolico: conducendo all’aumento del consumo di calorie, aumentando la fame e riducendo la sazietà, aumenta la motivazione verso la palatalità del cibo e aumenta la sintesi epatica dei TG, che porta poi alla dislipidemia; porta a un aumento dell’insulino-resistenza nei muscoli; porta alla lipogenesi nell’adipocita. Mario Infante a Salerno riconosce in questo sistema il perno intorno a cui si è realizzata nel passato una condizione di “risparmio genetico” (thrifty genes) dovuta all’esigenza di accumulare le scorte energetiche necessarie ai nostri antenati per sopravvivere a periodi ripetuti di carestia e fame. Un sistema, però, che oggi si dimostra tarato in modo non corrispondente alla profonda modificazione  ambientale e comportamentale del rapporto tra energia richiesta, disponibile e consumata. Rudolf Zechner a NY ricorda i legami tra espressione genica, modificazioni delle vie metaboliche che impattano su omeostasi del glucosio, lipogenesi e metabolismo degli acidi grassi.

Non va dimenticata tuttavia l’alimentazione. La focalizzazione su di essa viene fatta a Treviglio da Alberico Catapano, a Salerno da Teodora D’Arminio (che ricorda i collegamenti tra cioccolato, alcool e rischio cardiovascolare) e a NY da numerosi speaker quali Ronald Krauss (che valuta l’effetto sul profilo lipoproteico della riduzione dei carboidrati nella dieta), David Jenkins (che propone l’uso di diete composte da combinazione di steroli vegetali, proteine di soia, fibre e mandorle), Claudio Galli (che ritiene necessaria una conoscenza approfondita dell’effetto di macro- e micronutrienti sulle malattie cardiovascolari, considerando la disponibilità biologica, l’interazione con enterociti, i meccanismi di trasporto e il potere infiammatorio di acidi grassi nelle loro diverse forme), Giulia Chiesa (che valuta l’effetto delle proteine del lupino sulla progressione dell’aterosclerosi) e Maria Rosa Lovati (che rivede la potenzialità di uso delle proteine della soia nella gestione dei disordini lipidici alla base dell’aterosclerosi vascolare).

In defintiva, appare vincente l’approccio multifattoriale sia nella diagnosi sia nella gestione del rischio cardiometabolico. Certamente l’approccio multifattoriale riesce a convincere anche i più dubbiosi, come Michael Stern a NY, per il quale, anche se la sindrome metabolica probabilmente esiste, le sue definizioni correnti sono arbitrarie, inconsistenti e non basate su considerazioni etio- patogenetiche: poco effetto hanno sul trattamento, che continua a essere basato sul trattamento del singolo rischio. Egli riconosce tuttavia che l’approccio alla prevenzione del rischio cardiovascolare dovrebbe essere migliorato, anche con interventi sulla valutazione del Framingham score. Una grande conquista del concetto multifattoriale si legge nelle parole di Scott Grundy a NY. Egli riconosce che è importante ritenere la sindrome come fattore multiplo di rischio cardiovascolare. Certamente, come molte altre condizioni cliniche complesse, merita un’attenzione particolare e un impegno per valutare in modo ampio e semplificato il suo trattamento nella clinica.

Robert Eckel: University of Colorado at Denver and HSC, Aurora, CO, USA
Antonio Bossi: Direttore Unità operativa Malattie metaboliche e Diabetologia, Azienda ospedaliera “Ospedale Treviglio-Caravaggio”
Roberto Trevisan: Direttore Divisione di Diabetologia, Ospedali riuniti, Bergamo
Edward Horton: Joslin Diabetes Center, Boston, MA, USA
Karol E. Watson: David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA
Mario Infante: Dipartimento cardiovascolare, ASL 2 Salerno
Michael Davidson: University of Chicago, Chicago, IL, USA
Henry Ginsberg: Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY,USA
Raffaele Napoli: Ricercatore, Università degli Studi di Napoli “Federico II”
Marja-Rijtta Taskinen: University of Helsinki, Helsinki, Finland
Yuji Matsuzawa: Sumitomo Hospital, Osaka, Japan 
Stefano Del Prato: Università di Pisa
Antonio Gotto: Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA
Filippo Crea: Direttore Istituto Cardiologia, Università cattolica del Sacro Cuore, Policlinico Gemelli, Roma
Giuseppe Remuzzi: Direttore Dipartimento di Medicina specialistica e dei Trapianti, Direttore Divisione Nefrologia e Dialisi, Ospedali riuniti, Bergamo
Leiv Ose: Lipid Clinic, Oslo, Norway
Daniela Cota: University of Cincinnati, Cincinnati, OH, USA
Vincenzo Capuano: Unità operativa di Cardiologia-UTIC, Ospedale Amico “G. Fucito”, Mercato San Severino (SA)
Alberico Catapano: Professore ordinario, Dipartimento di Scienze farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano
Louis Aronne: Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA
Rudolf Zechner: University of Graz, Graz, Austria
Teodora D’Arminio: Unità operativa di Cardiologia-UTIC, Ospedale Amico “G. Fucito”, Mercato San Severino (SA)
Ronald Krauss: Children’s Hospital, Oakland Research Institute, Oakland, CA, USA
David Jenkins: University of Toronto and St. Michael’s Hospital, Toronto, ON, Canada
Claudio Galli: Università di Milano
Giulia Chiesa: Università di Milano
Maria Lovati: Università di Milano, Milano, Italia
Michael Stern: University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA
Scott Grundy: University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA