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Terza giornata. Nella giornata conclusiva, Zahi Fayed (New York, NY, USA) ha riferito...

...l’esperienza del Mount Sinai Hospital, per cui è meglio un rischio individualizzato che una media statistica per convincere un paziente a cambiare le proprie abitudini di vita. Oggi è possibile il passaggio dall’anatomia alle molecole per la miglior comprensione dei processi aterosclerotici. Ciò consente diagnosi precoci (preventive), sviluppo di terapie efficaci (monitorate mediante biomarker per l’efficacia e la sicurezza del farmaco e per i meccanismi d’azione), stratificazione e monitoraggio preciso dei pazienti. I mezzi a disposizione sono molti: dall’IVUS (anatomica ma invasiva) all’IMT carotideo (anatomico, non invasivo, ma non utilizzabile per lo studio coronarico), dalla TAC multidetector (anatomica, non invasiva, offre informazioni coronariche limitate alle caratteristiche della placca) all’angio-NMR (che aggiunge potenzialità di caratterizzazione dell’ateroma non coronarico), dalla NMR multi-spettro (eccellente ricostruzione della placca carotidea, con comprensione della costituzione per predire eventi, per valutare l’intervento terapeutico) alla PET-TAC con 18FDG (per stadiazione delle placche ad alto rischio, mediante riconoscimento del contenuto macrofagico).

L’integrazione dei dati ottenuti dalle varie tecniche consente di precisare sempre meglio la diagnostica e tenere sotto osservazione l’efficacia dell’intervento terapeutico proposto. Vengono sviluppati anche nuovi mezzi di contrasto, come l’N1177 per l’angio-TAC coronarica, una nanosospensione di trijodobenzoato che ha clearance macrofagica e ha permesso di comprendere con chiarezza la composizione della placca in animali ipercolesterolemici (dati confermati dalla successiva istologia). Si sperimenta anche la NMR con nanoparticelle micellari d’oro, che consentono di evidenziare anche piccoli accumuli lipidici, oppure si testa la possibilità di utilizzare l’HDL (umana o sintetica, quale l’HDL Peptide Mimetic 18A-Pro-18A) come trasportatore di mezzi di contrasto. Unire PET, TAC e NMR mobili (su grandi camion), come effettuato nel Progetto HRP (High Risk Plaque, placca ad alto rischio) per studiare varie tipologie di popolazione americana, dovrebbe consentire di identificare il rischio cardiovascolare a tre anni in modo più preciso rispetto al Framigham Heart Score.

Peter Libby dell’Università di Harvard (Boston, MA, USA) ha esordito affermando che la medicina è vittima del suo stesso successo. La mortalità CV sta infatti declinando grazie a diagnosi più accurate e terapie più efficaci. I nuovi farmaci, però, richiedono enormi risorse economiche per poter essere testati su hard point: università, organizzazioni sanitarie e aziende non riescono a coprire costi tanto ingenti. E’ indispensabile, pertanto, affidarsi a end-point intermedi validi e accurati: le tecniche di imaging sembrano offrire soluzioni che integrano l’anatomia con la funzione. L’imaging molecolare permette di valutare, per esempio, l’accumulo e l’attivazione cellulare nella placca aterosclerotica, la capacità fagocitica e l’attività proteinasica.

E’ il caso della TAC-SPECT, in grado di evidenziare macrofagi marcati (con indio ossiquinoline) nelle lesioni ateromasiche, oppure delle tecniche che utilizzano sonde a fluorescenza a luce infrarossa (NIFR-probe), o ancora delle tecniche di spettrofotometria con USPIO (particolato ultra strutturato di ossido di ferro) per rendere visibili (in vivo, per ora in animali) i processi aterosclerotici grazie a NMR a 3 Tesla. Con tale tecnica si possono anche studiare alcune collagenasi e gelatinasi, le elastasi che si co-localizzano nell’ateroma. Ancor più affascinante è l’applicazione di tale tecnologia a un catetere intravascolare, grazie al quale – mediante applicazione di luce con spettro normale e luce a IR, e praticando sottrazione di immagini – è possibile evidenziare in vivo lesioni aterosclerotiche, che appaiono rosse all’osservatore. Tali tecniche avanzate, quando ben testate nell’uomo, potranno consentire di visualizzare l’infiammazione delle placche, monitorando eventuali cambiamenti durante le terapie vecchie o sperimentali.

La presenza italiana

A questo punto fa piacere rilevare la qualificata presenza italiana sia tra i relatori sia tra i presentatori di poster (una giovane premiata) e i partecipanti alle discussioni in sala. La realtà sanitaria universitaria, ospedaliera, laboratoristica e farmacologica non deve rimanere in ritardo rispetto ai rapidi sviluppi scientifici e tecnologici, per non perdere importanti occasioni di sviluppo.

Maria Benedetta Donati (Campobasso), per esempio, ha spiegato il ruolo dei singoli geni che, seppure di per sé limitato in patologie poligeniche (come l’aterosclerosi), sono soggetti a complesse interazioni intrageniche. I test per la ricerca di SNPs  o di TagSNPs (polimorfismi più frequenti) mediante Linkage Disequilibrium non sono riusciti a evidenziare correlazioni con patologie ischemiche precoci (infarto o ictus giovanile), seppure molto recentemente la letteratura ipotizzi una forte associazione tra una regione del cromosoma 9 (58kb di 9p21) e l’evoluzione aterosclerotica.

Elena Tremoli (Milano) ha brillantemente presentato l’importanza dell’IMT nella comprensione della patologia aterosclerotica. Questa tecnica, di semplice esecuzione e di costo molto contenuto, ha dimostrato una buona correlazione con studi IVUS e viene utilizzata per predire l’efficacia di una terapia ipolipemizzante. Questo concetto, seppure clinicamente accettato, non è ancora stato provato scientificamente: per questo motivo è stato approntato lo studio IMPROVE in cui l’effettuazione dell’IMT carotideo dimostra di potenziare la capacità di prevedere futuri eventi CV nella popolazione a rischio intermedio (tra 10 e 20 per cento), in cui la terapia non viene sempre applicata e, se instaurata, spesso non è sufficientemente aggressiva. Mediante il calcolo del miglior limite di spessore carotideo (sulla base del 60°-80° percentile per sesso e fasce d’età), si è riusciti a costruire curve di distribuzione dello spessore medio-intimale carotideo. Chi supera tale soglia e presenta un rischio intermedio dovrebbe essere allertato e adeguatamente trattato poiché, in realtà, il rischio reale per CVD risulta moltiplicato per tre volte.

Joseph McConnell (Rochester, MN, USA) è ritornato sul ruolo delle Società scientifiche sullo sviluppo delle Linee guida per qualificare un metodo (singolo marker, multimarker) conscio del fatto che i cambiamenti sottostanno a motivazioni scientifiche, filosofiche e politiche. Ha citato alcuni esempi di Linee guida scarsamente efficaci e altre di successo (come le indicazioni NCEP), quindi ha mostrato le variazioni di alcuni parametri lipidici osservati in laboratori statunitensi in termini di precisione (o meglio di imprecisione): per trigliceridi e colesterolo-LDL, il coefficiente di variazione arrivava anche al 20 per cento.

Gonzalo Calvo (Madrid, Spagna) ha espresso, in qualità di rappresentante dell’EMEA-CHMP, il punto di vista europeo sull’utilizzo di biomarker come surrogati di endpoint clinici, fornendo motivazioni di plausibilità biologica, dati epidemiologici, relazioni quali-quantitative e sottolinenandone l’utilità per minimizzare l’esposizione non necessaria a farmaci. I problemi nelle malattie CV sono molteplici. Innanzitutto l’aterosclerosi è patologia multifattoriale ed è difficile che un singolo biomarker possa spiegarne la complessa evoluzione. Inoltre le popolazioni sono eterogenee, rendendo difficile il passaggio di un risultato da una nazione a un’altra. Vi sono poi farmaci con lo stesso meccanismo d’azione, ma anche medicinali che raggiungono lo stesso effetto finale con meccanismi d’azione diversi. Alcuni insuccessi – storici e recenti – fanno riflettere sul fatto che approvare un farmaco su endpoint surrogati significa approvare sulla base della logica e non delle prove scientifiche.

Thomas Marciniak (Silver Spring, MD, USA) è giunto come rappresentante della Food and Drug Administration (FDA) americana e ha ricordato le normative vigenti sia per l’approvazione di nuovi farmaci, sia per l’accettazione di nuovi biomarker. Un hard endpoint è, per esempio, la mortalità, ma non tutti gli studi devono attendere molti anni per dimostrare la maggior efficacia di un prodotto rispetto a un altro, o la migliore predittività di un esame rispetto a uno precedente. Ci si basa, quindi, su endpoint surrogati (pressione arteriosa, colesterolo-LDL, HbA1c per i diabetici, raddoppio della creatininemia per l’insufficienza renale). Molto pochi sono i prodotti approvati sulla base di studi post-marketing (Subpart H della normativa FDA).

Ernst Schaefer (Boston, MA, USA) ha svolto un eccellente lavoro storico, partendo dalla comprensione dell’aterosclerosi da parte di Virchow – proprio a Berlino – ai giorni nostri. Ha mostrato i dati di efficacia della terapia aggressiva con statine (documentata da indagine IVUS), ma ha anche ricordato il problema del rischio residuo. L’incremento dell’HDL ottenuto da torcetrapib ha però causato aumento della mortalità: e solo esaminando i dati dei vari studi in cui è stato utilizzato si è giunti a comprendere che tale farmaco aumenta la pressione arteriosa e forma complessi non produttivi con CETP e HDL. Un altro prodotto con effetto antiossidante, succinobucolo (derivato del probucol), sembra mostrare gli attesi benefici, almeno in termini di miglioramento della placca visualizzata da IVUS. Anche le esperienze con infusione di Apo-A1 Milano o suo derivato ricostituito sembrano fornire adeguate garanzie di successo terapeutico, «per quanto il futuro» ha concluso l’oratore «sia nella terapia di associazione».

All’inizio dell’ultima sessione, Filippo Crea (Roma) ha sintetizzato molto bene il punto sui biomarker nella prevenzione primaria, nel dolore toracico acuto e nell’ictus, sottolineando ulteriormente l’importanza di un approccio clinico orientato al paziente, al quale va garantita la migliore potenzialità diagnostica possibile e la miglior terapia disponibile (purché affidabile in termini di sicurezza).

Altrettanto puntuale e preciso è stato l’intervento di Mauro Panteghini (Milano), che ha sottoposto a critica scientifica alcuni dei recenti marker proposti, giungendo a non consigliare l’introduzione in clinica dell’IMA poiché è un indicatore di stress ossidativo persistente (più che di ischemia acuta), perché non è cardiospecifico e le concentrazioni di albumina si riducono nell’infarto acuto, per il fatto che le curve ROC sono basse (0,63) rispetto a test già validati. A tal proposito ha proposto l’utilizzo del termine evaluation al posto di validation, quale processo per valutare scientificamente l’eventuale inserimento di un nuovo esame nella quotidianità, legando il biomarker agli outcome, mediante processi di evidenza che permettano di correlare il biomarker alla biologia della malattia e agli aspetti clinici.

E’ stato dato spazio, poi, ai rappresentanti di aziende farmaceutiche, di diagnostica strumentale e di bioimaging: con loro si è sviluppato un interessante dibattito sulla possibilità di una collaborazione corretta nell’interesse della salute della popolazione.

Mario Plebani (Padova), presentando la “medicina traslazionale”, l’ha definita come una disciplina intesa ad aumentare l’efficienza nel determinare la rilevanza delle nuove scoperte biologiche per la patologia umana, aiutando i ricercatori a identificare ipotesi alternative mediante l’osservazione clinica diretta. Questo processo richiede il contributo di discipline multiple, riservando allo specialista di laboratorio il compito di svolgere tutti i passi scientificamente necessari (scoperta, identificazione, validazione, standardizzazione, associazione clinica e, infine, applicazione clinica) nell’ottica di una vera integrazione di competenze.

E’ toccato a Santica Marcovina (Seattle, WA, USA) l’onere di concludere gli intensi lavori, che hanno permesso un approfondimento scientifico di notevole livello, unitamente all’occasione di aver riunito esperti di varie discipline mediche, clinici, universitari, rappresentanti dell’industria farmaceutica, della comunicazione e delle organizzazioni sanitarie. E’ stato sottolineato l’enorme sforzo organizzativo effettuato da Andrea Peracino e dai suoi collaboratori (tra cui Emanuela Folco) della Fondazione Giovanni Lorenzini. La professoressa Marcovina ha dato appuntamento a Seattle, nel settembre 2008, per il III Simposio sui biomarker, che verrà organizzato sempre dalla Fondazione Lorenzini, in collaborazione con l’Università di Washington e la Charité di Berlino, quale ponte ideale di integrazione tra Stati Uniti ed Europa.

Abbreviazioni nel testo: IVUS: Intra Vascular Ultra Sound (ecografia intravascolare); CVD: Cardio Vascular Disease (Malattie Cardio-Vascolari); hs-CRP: high sensitivity C Reactive Protein (Proteina C Reattiva dosata con metodica ultra-sensibile); IMT: Intima Media Thickness (spessore intima-media a livello carotideo); ABI: Ankle-Brachial Index (rapporto della pressione arteriosa tra caviglia e braccio); PET: Positron Emission Tomography (tomografia a emissione di positroni); QCA: Quantitative Coronary Analysis (analisi quantitativa dell’aterosclerosi coronaria); NMR: Nuclear Magnetic Resonance (risonanza magnetica nucleare); NT-proBNP: N-Terminal Brain Natriuretic proPeptide type B (propeptide natriuretico cerebrale N-terminale); ACAT: Acyl Cholesterol Acyl Transferase (enzima acil-tranferasi dell’acil-colesterolo); CETP: Cholesterol Ester Transfer Protein (proteina di trasferimento degli esteri di colesterolo); CK-MB: Creatin Kinase – Myocardial Body (creatin-chinasi miocardica); IMA: Ischemia Modified Albumin (albumina modificata dall’ischemia); MPO: Myeloperoxidase (mieloperossidasi); SCA=ACS: Acute Coronary Sindrome (Sindrome Coronarica Acuta); NSTEMI: Non ST segment Elevation Myocardial Infarction (infarto miocardio senza elevazione del tratto ST); RCV: Reference Change Value (cambiamento del valore di riferimento); CMR: Cardiovascular Magnetic Resonance (risonanza magnetica cardiovascolare); Lp-PLA2: Lipoprotein Associated Phospho-Lipase 2 (Lipoproteina associata alla fosfolipasi 2); PAPP-A: Pregnancy Associated Plasma Protein-A (proteina A plasmatici associata alla gravidanza); TNF: Tumor Necrosis Factor (fattore di necrosi tumorale); ROC curve: Receiver Operating Characteristic curve (curve caratteristiche dell’operatore ricevente: curve utilizzate per valutare i risultati di predittività, comparando la sensibilità alla 1-specificità); RCT: Randomized Clinical Trials (studi clinici randomizzati e controllati); PROVE-IT-TIMI 22: PRavastatin Or atorVastatin EvaluatIon Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction (valutazione della terapia con pravastatina o atorvastatina – trombolisi nell’infarto miocardio); ARIC: Atherosclerosis Risk In Community (rischio di aterosclerosi nella comunità); CART: Classification And Regression Tree (albero di classificazione e regressione); FDG: Fluoro Desossi Glucosio (il suo uptake da parte delle cellule ne riflette il metabolismo glicolitico); NIFR-probe: Near InFraRed-probe (sonde a fluorescenza a luce infrarossa); USPIO: Ultra Structural Particulate Iron Oxide (particolato ultra strutturato di ossido di ferro); SNPs: Single Nucleotid Polymorphisms (polimorfismi di singoli nucleotidi che possono predisporre a una patologia o influenzare la risposta a un farmaco); NCEP: National Cholesterol Education Program (programma nazionale di educazione sul colesterolo); IMPROVE: IMT Progression as Predictors of Vascular Events in High Risk European Population (progressione dell’IMT come predittore di eventi vascolari in popolazioni europee ad alto rischio); EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (agenzia europea per la valutazione di prodotti medicinali); CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use (comitato peri prodotti medicinali ad uso umano);  FDA: Food and Drug Administration (amministrazione per l’alimentazione e i farmaci).