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III parte: riassunto, commenti e considerazioni su “Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary”...

...a cura della Task Force sul diabete e malattie cardiovascolari della European Society of Cardiology (ESC) e della European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal 2007; 28: 88-136.

Ipertensione arteriosa

La figura 1 sintetizza le classi di raccomandazione e i livelli di evidenza nella gestione dell’ipertensione arteriosa che, nei pazienti diabetici, è tre volte più frequente rispetto ai non diabetici (1). Nei diabetici di tipo 1 la nefropatia, di solito, precede l’ipertensione che accelera la progressione della micro- e macroangiopatia. L’obesità, l’età e la comparsa di nefropatia aumentano la prevalenza dell’ipertensione nei diabetici (2). Diabete mellito (DM) e ipertensione arteriosa sono fattori additivi per il rischio di aterosclerosi e malattie cardiovascolari (CVD), come dimostrato dalle coorti degli studi MRFIT (3) e PROCAM (4), probabilmente per maggior suscettibilità della parete arteriosa allo stress ipertensivo e per maggiore sensibilità del miocardio a sviluppare ipertrofia, ischemia e scompenso. Oltretutto la nefropatia diabetica è peggiorata dall’ipertensione arteriosa. Non va dimenticato che una stenosi dell’arteria renale può causare sia ipertensione sia insufficienza renale anche nei pazienti diabetici, per cui lo screening per questa patologia deve essere garantito anche ai malati di DM.

Obiettivi del trattamento. Gli studi UKPDS e HOT hanno evidenziato che un trattamento intensivo dell’ipertensione arteriosa riduce le complicazioni cardiovascolari (5,6). Vi è un consenso generale per cui la pressione arteriosa nei diabetici dovrebbe essere <130/80 mmHg (nei non diabetici il limite è <140/90). I diabetici nefropatici dovrebbero raggiungere livelli pressori ancora inferiori, controllando la creatininemia (all’inizio potrebbe aumentare, ma i benefici sulla funzione renale, nel tempo, sono maggiori).

Come ridurre la pressione arteriosa. Gli interventi sullo stile di vita dovrebbero essere alla base del trattamento ma, seppur importanti, tali cambiamenti spesso non sono sufficienti a ottenere un adeguato controllo pressorio, per cui molti pazienti necessitano di terapie polifarmacologiche. Eppure, nonostante ciò, molti diabetici non raggiungono gli obiettivi terapeutici. Poche sperimentazioni cliniche prospettiche randomizzate sono state effettuate specificamente nel DM, ma molti diabetici erano presenti in ampi studi. Un dato significativo è la notevole riduzione del rischio di CVD tra i pazienti nel braccio di trattamento attivo (indipendentemente dal tipo di farmaco utilizzato) rispetto ai controlli. Le tabelle I e II sintetizzano i risultati dei principali studi dai quali sembra che il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone risulti particolarmente efficace nei pazienti diabetici, specie se ad alto rischio di CVD (7) e se confrontato con un calcio-antagonista nell’intenzione di prevenire o ritardare la comparsa di microalbuminuria in diabetici ipertesi (8).



Nello studio LIFE, che ha reclutato pazienti ad alto rischio per stabilizzare l’ipertrofia ventricolare sinistra, la terapia anti-ipertensiva con losartan (bloccante del recettore dell’angiotensina) è risultata più efficace rispetto all’atenololo (beta-bloccante selettivo). L’effetto del losartan era ancor più evidente nel sottogruppo dei pazienti diabetici, con differenza statisticamente significativa anche per tutte le cause di mortalità (9). Ricordiamo anche che la maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi vennero trattati con idroclorotiazide (in aggiunta a losartan o beta-bloccante). La riduzione assoluta del rischio determinata dal trattamento anti-ipertensivo è maggiore nei diabetici rispetto ai non diabetici: quindi l’obiettivo principale nei diabetici ipertesi è ridurre i livelli pressori, indipendentemente dal farmaco o dall’associazione di essi. Peraltro un inibitore del sistema renina - angiotensina - aldosterone dovrebbe far parte dalla combinazione di farmaci utilizzati, monitorando adeguatamente la funzione renale.

Ricordiamo poi che tiazidici e beta-bloccanti aumentano il rischio di sviluppare DM se confrontati con calcio-antagonisti o inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (10), ma non è noto se un trattamento con tali farmaci determini peggioramento metabolico o aumenti il rischio cardiovascolare in pazienti già diabetici. Infatti nello studio ALLHAT gli outcomes erano simili nei sottogruppi trattati con diuretico, ACE-inibitore o calcio-antagonista (11). Il recente studio ASCOT (12) ha cercato di spiegare le differenze di risultati ottenuti con l’associazione beta-bloccante/tiazidico rispetto a amlodipina/perindopril, in quanto la prima non otteneva la stessa riduzione di pressione centrale rispetto agli altri due farmaci che, presumibilmente, conferivano una migliore cardioprotezione.

Gestione delle malattie cardiovascolari (CVD)

Coronaropatia (CAD)

Epidemiologia. Il DM è molto comune fra i pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) (dal 19 al 23 per cento, secondo registri multinazionali) (13,14). Un paziente infartuato, non noto per DM ma sottoposto a OGTT, risulta diabetico nel 25 per cento dei casi e IGT nel 40 per cento, cioè molto più frequentemente rispetto a soggetti di pari età e sesso non cardiopatici: e i diabetici, tra i pazienti con SCA, raggiungono il 45 per cento (15).

Implicazioni prognostiche. La mortalità ospedaliera per cardiopatia si è ridotta negli anni, ma i diabetici non ne hanno beneficiato come i non diabetici. Inoltre il DM è associato a una maggiore mortalità a lungo termine, per cui il rischio relativo va da 1,3 a 5,4 volte ed è più elevato per le donne rispetto agli uomini. Pazienti con DM neodiagnosticato hanno la stessa probabilità di mortalità o di riammalare di infarto e ictus come diabetici già noti (16). Le complicazioni più frequenti in pazienti con SCA sono ischemia miocardica ricorrente, disfunzione ventricolare sinistra, scompenso cardiaco grave, instabilità elettrica, re-infarto, ictus o morte. Queste complicanze sono più frequenti nei diabetici (17) e l’alterato metabolismo del glucosio gioca un ruolo importante, causando alterato utilizzo dei substrati, insulino-resistenza, aumento delle concentrazioni di acidi grassi non esterificati, eccessivo stress ossidativo. Le alterazioni metaboliche sono ulteriormente deteriorate all’insorgenza di un IMA per aumento del tono adrenergico (in una coronaropatia spesso diffusa), per ridotta riserva vasodilatatoria, ridotta attività fibrinolitica, iperaggregabilità piastrinica, disautonomia e possibile cardiomiopatia. L’intolleranza glucidica agisce anche nel tempo: il controllo metabolico (espresso come HbA1c) è il maggior fattore di rischio per future coronaropatie. Una elevata glicemia all’accettazione è un potente predittore di mortalità ospedaliera o a lungo termine in pazienti con o senza DM (18,19).

Principi di terapia. Secondo la medicina basata sulle evidenze, i pazienti diabetici non sono trattati adeguatamente. L’eparina, gli agenti trombolitici e gli interventi coronarici sembrano utilizzati meno spesso. Una spiegazione può essere quella della relativa carenza di sintomi stenocardici tipici, a causa della neuropatia diabetica autonomica. L’ischemia silente raggiunge il 10-20 per cento tra i diabetici, mentre non supera il 4 per cento tra i non diabetici (20). L’infarto silente o con sintomatologia atipica è più frequente nei diabetici, allungando i tempi di ammissione ospedaliera e di diagnosi corretta, determinando quindi ritardi nelle terapie appropriate. Inoltre si considera il DM come condizione aggiuntiva di rischio e potenzialmente controindicante alcune strategie terapeutiche, per quanto l’evidenza mostri che la coronarografia e la rivascolarizzazione non trovano controindicazioni maggiori nei diabetici rispetto ai non diabetici.

Stratificazione del rischio. I pazienti con SCA e DM (già noto o neodiagnosticato) sono ad alto rischio di complicazioni, per cui è importante stratificare il rischio per identificare le migliori strategie terapeutiche. E’ opportuno valutare complessivamente eventuali compromissioni periferiche, renali e cerebrovascolari della malattia; considerare altri fattori di rischio come la dislipidemia, il fumo, la sedentarietà; valutare alcuni predittori sfavorevoli come aritmie e disfunzione autonomica; indagare la presenza di ischemia inducibile attraverso test ergometrico, ecostress o scintigrafia miocardia; determinare lo stato miocardio attraverso un eco-doppler cardiaco o RMN (valutando la specificità/sensibilità di tali indagini in relazione al centro che esegue le prove). Fattori potenzialmente confondenti sono l’elevata soglia del dolore (a causa della disautonomia), la compromissione multivasale della patologia coronarica, anormalità dell’ECG di base, una scarsa performance atletica dei soggetti diabetici al test da sforzo, la coesistenza di arteriopatia periferica e l’utilizzo di numerosi farmaci. In questo contesto una valutazione clinica complessiva assume notevole importanza.

Obiettivi di trattamento. Le opzioni terapeutiche intendono preservare e ottimizzare la funzionalità miocardia, stabilizzare le placche vulnerabili, prevenire gli eventi controllando l’attività protrombotica e contrastare la progressione delle lesioni aterosclerotiche, come sintetizzato nella tabella III.


Ricordiamo che, a parità di riduzione di rischio, il numero di pazienti da trattare (NNT) per salvare una vita o per prevenire un definito evento è minore tra i pazienti diabetici proprio per il loro maggior rischio assoluto. Gli obiettivi da raggiungere sono ricordati dalla tabella IV (21).


Trattamenti specifici

Trombolisi. Una metanalisi su 43.343 pazienti infartuati (10 per cento dei quali diabetici) ha evidenziato che il numero di vite salvate dalla terapia trombolitica era 37/1000 nella coorte dei pazienti diabetici, rispetto a 15/1000 nei non diabetici (22). Si conferma che, per l’elevato rischio assoluto, il beneficio terapeutico della trombolisi è maggiore nei diabetici, confutando il mito che essa sia controindicata per un presunto aumentato rischio di emorragia cerebrale.

Rivascolarizzazione precoce. Intervenire entro 14 giorni da un IMA, con o senza slivellamento ST, determina la riduzione del 53 per cento della mortalità a un anno per pazienti non diabetici e del 64 per cento nei diabetici (23). Nello studio FRISC II (24) il NNT per evitare un IMA o salvare una vita era pari a 11 nei diabetici, 32 nei non diabetici. Anche in questo caso si conferma che una strategia di rivascolarizzazione precoce offre maggiori risultati nei diabetici, a causa del loro rischio assoluto più elevato.

Farmaci anti-ischemici

Beta-bloccanti. L’utilizzo di tali farmaci in pazienti diabetici con IMA ha solide basi patofisiologiche, determinando riduzione della mortalità (NNT=42) (25), per cui, in assenza di controindicazioni, l’utilizzo di beta-bloccanti è raccomandato in tutti i diabetici con SCA, considerando che essi sviluppano più frequentemente scompenso cardiaco e tali farmaci proteggono dall’insufficienza cardiaca. Dovrebbero essere preferiti antagonisti beta-1 selettivi in caso di trattamento insulinico, mentre antagonisti alfa-1 beta adrenergici (es.: carvedilolo) potrebbero offrire ulteriori benefici per pazienti con arteriopatia periferica o insulino-resistenza (26).

Altri farmaci. Nitrati e calcio-antagonisti non hanno fornito benefici aggiuntivi per la sopravvivenza, eccetto l’utilizzo di diltiazem in pazienti con IMA senza livellamento ST. Quindi calcio-antagonisti a lunga durata d’azione e nitrati non sono solitamente raccomandati, ma possono risultare utili per ridurre i sintomi in pazienti già trattati con beta-bloccanti o non trattati per controindicazioni.

Antiaggreganti e antitrombotici. Si è ipotizzato, ma non è mai stato verificato, che i diabetici necessitino di maggiori dosi di aspirina per un’efficace soppressione del trombossano A2 piastrinico. Una metanalisi (su oltre 135mila pazienti, di cui 4961 diabetici) sull’efficacia del trattamento antiaggregante piastrinico (aspirina, clopidogrel, dipiridamolo e glicoproteina IIb/IIIa, da soli o in combinazione) ha evidenziato che il rischio di ictus, IMA o morte vascolare era ridotto di circa il 25 per cento, seppur di poco inferiore nei diabetici. La dose ottimale di aspirina consigliata dovrebbe essere 75-150mg die, con una dose d’attacco di 150-300 mg da somministrare quando necessario (27). Se aggiunte all’ASA, le tienopiridine (ticlopidina, clopidogrel) che bloccano l’attivazione piastrinica dipendente dal recettore dell’ADP, mostrano effetti favorevoli in pazienti con angina instabile e IMA senza livellamento ST, riducendo l’incidenza di morte cardiovascolare, IMA o ictus. Secondo lo studio CURE (28) è raccomandabile l’utilizzo di clopidogrel (75 mg die) più aspirina (75-100 mg die) per 9-12 mesi dopo un evento coronarico acuto; per i diabetici, tale associazione fornisce una protezione maggiore rispetto alla sola aspirina.

ACE-inibitori. Tali farmaci non sembrano offrire maggior protezione ai diabetici rispetto ai non diabetici, con eccezione dei risultati dello studio GISSI-3 in cui un sottogruppo trattato con lisinopril presentava mortalità ridotta (29). La possibilità che il ramipril potesse prevenire eventi cardiovascolari in diabetici è stata valutata dallo studio HOPE (30): si ottenne la riduzione del 25 per cento di IMA, ictus o morte cardiovascolare. Più recentemente lo studio EUROPA ha esteso questi risultati a una popolazione con profilo di rischio minore rispetto a quella dello studio HOPE. Il vantaggio per i diabetici era paragonabile a quello della restante popolazione, pur se il beneficio assoluto era maggiore a causa del più elevato tasso di eventi nella popolazione diabetica (31).

Controllo metabolico. Molti motivi spiegano come un controllo metabolico intensivo durante un IMA possa apportare benefici. Orienterebbe il metabolismo miocardio dalla beta-ossidazione degli acidi grassi liberi verso l’utilizzazione di glucosio (meno dispendiosa dal punto di vista energetico). Un modo per ottenere questo effetto è infondere insulina e glucosio. Tale trattamento dovrebbe anche migliorare la funzione piastrinica, correggere le anomalie lipoproteiche e ridurre l’attività del PAI-1 (quindi migliorando la fibrinolisi spontanea). Il concetto di compenso metabolico acuto e cronico è stato studiato dai due studi DIGAMI, nel primo dei quali (32) si ottenne una riduzione dell’11 per cento della mortalità nel gruppo in trattamento insulinico intensivo (NNT=9). Ebbero maggiori benefici i diabetici precedentemente non trattati con insulina e relativamente a minor rischio. L’HbA1c si ridusse di 1,4 per cento. La nota correlazione tra glicemia all’ingresso e mortalità fu confermata solo tra i pazienti di controllo, indicando che un adeguato controllo metabolico nel periodo peri-infartuale era in grado di ridurre i pericolosi effetti dell’iperglicemia all’ingresso in ospedale.

Il secondo studio DIGAMI (33) mise a confronto tre protocolli terapeutici (infusione insulina-glucosio in acuto, seguita da controllo glicemico a lungo termine con insulina; infusione insulina-glucosio seguita da controllo glicemico standard; controllo metabolico di routine). Questo studio non confermò che un trattamento insulinico a lungo termine fosse superiore a una gestione convenzionale, anche se il controllo glicemico risultò migliore (all’ingresso in ospedale) rispetto al DIGAMI 1, e i tre protocolli terapeutici non differirono significativamente in termini di controllo metabolico. Purtroppo gli obiettivi terapeutici non vennero raggiunti dal braccio in terapia insulinica intensiva; anzi, furono migliori i risultati degli altri due gruppi. Perciò venne desunto che il trattamento insulinico per se non poteva migliorare la prognosi rispetto alle altre terapie ipoglicemizzanti. Il DIGAMI 2 confermò, però, che la glicemia è un predittore forte e indipendente di mortalità a lungo termine dopo IMA in diabetici di tipo 2, con incremento del 20 per cento della mortalità per ogni aumento di glicemia di 3 mmol/L (54mg/dL).

Anche nello studio ECLA e nel recente CREATE-ECLA non vennero rilevate differenze di mortalità in pazienti dopo IMA trattati con infusione di insulina-glucosio e potassio (rispetto al trattamento convenzionale) (34). Peraltro le glicemie ottenuto erano piuttosto elevate e questo suggerisce che un trattamento infusionale con insulina-glucosio-potassio non ha senso nel trattamento di un IMA se non ottiene la normalizzazione della glicemia, come dimostrato da uno studio belga, effettuato nelle terapie intensive, in cui solo la normalizzazione dei valori glicemici (80-110mg/dL) ottenne una significativa riduzione di mortalità (35). Basandoci sulle attuali conoscenze, c’è una ragionevole evidenza per iniziare un’infusione di insulina al fine di ottenere una “normoglicemia” in pazienti diabetici ricoverati per IMA, mantenendo uno stretto controllo metabolico (anche con altri ipoglicemizzanti) nel follow-up. L’importante è ottenere livelli glicemici il più possibile vicini alla norma.


Parole chiave: diabete mellito; ipertensione arteriosa; coronaropatia; rischio cardiovascolare

Abbreviazioni nel testo: DM (Diabete Mellito); UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study); HOT (Hypertension Optimal Treatment); LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study); ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial); ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial); CVD (Cardio Vascular Disease=Malattie Cardio-Vascolari); CAD (Coronary Artery Disease=Coronaropatia); SCA (Sindrome Coronarica Acuta); OGTT (Oral Glucose Tolerance Test=Curva da Carico Orale di Glucosio); IGT (Impaired Glucose Tolerance=Intolleranza ai Glucidi); IMA (Infarto Miocardio Acuto); HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation); EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease); PAI-1 (Inibitore dell’Attivatore del Plasminogeno); DIGAMI (Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction); ECLA (Estudios Cardiologicos Latino America)

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