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Riassunto, commenti e considerazioni su “Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary”,a cura della Task Force sul diabete e malattie cardiovascolari...

...della ESC (European Society of Cardiology) e della EASD (European Association for the Study of Diabetes), II parte. European Heart Journal 2007; 28: 88-136


Trattamento per ridurre il rischio cardiovascolare: Stile di vita e gestione complessiva

L’iperglicemia cronica si correla con complicazioni micro- e macrovascolari; queste ultime sono dieci volte più frequenti delle prime e possono presentarsi ancor prima dell’esordio del diabete di tipo 2 nei pazienti intolleranti ai glucidi. L’iperglicemia è solo uno tra i molti fattori di rischio cardiovascolare (CV) compresi, per esempio, nella cosiddetta sindrome metabolica. Le modalità di trattamento sono complesse e devono basarsi su cambiamenti dello stile di vita (incluso un forte invito all’abolizione del fumo!) e sull’automonitoraggio, comprendendo approcci educazionali strutturati per i pazienti a rischio. Prima della randomizzazione, per esempio, i pazienti dello studio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) seguirono un trattamento non farmacologico per tre mesi: si osservò una riduzione di circa il 5 per cento del peso e una diminuzione del 2 per cento di HbA1c. La terapia comportamentale, in pratica, sembra essere altrettanto efficace rispetto a cure farmacologiche.

Le raccomandazioni specifiche includono 30 minuti di attività fisica almeno per cinque volte la settimana; diminuzione dell’apporto calorico a circa 1.500 Kcal die, con lipidi al 30-35 per cento della quota energetica giornaliera (mantenendo un 10 per cento di acidi grassi monoinsaturi, come olio d’oliva), riducendo i grassi trans, aumentando l’assunzione di fibre a 30 g die ed evitando zuccheri semplici (1-7). E’ obbligatoria la stratificazione del rischio in base a eventuale compresenza di ipertensione arteriosa, dislipidemia e microalbuminuria, come pure riconoscere l’insulino-resistenza con adiposità viscerale per un approccio terapeutico complessivo, come evidenziato dallo studio Steno-2 (8) in cui, raggiungendo i target per la glicemia, l’ipertensione arteriosa, la dislipidemia (con aggiunta di salicilati in soggetti microalbuminurici ad alto rischio) si è ottenuta una riduzione di eventi macrovascolari maggiori superiore al 50 per cento, con un numero di pazienti da trattare per evitare un evento (NNT) = 5 per un periodo di otto anni. L’approccio interventistico sui fattori di rischio multipli è altrettanto efficace, in meno di quattro anni, per le complicazioni microvascolari; comunque il target più difficile da raggiungere è proprio il buon livello di HbA1c.



Questo concetto era già stato evidenziato dall’UKPDS, stimolando la proposta di polifarmacoterapia per la riduzione della glicemia. Comunque l’obiettivo-cardine di una terapia complessiva è raggiungere i target.



In questo contesto, ogni paziente diabetico con complicazioni vascolari deve essere valutato per l’aggiunta di un trattamento antiaggregante. E’ di grande importanza l’aspetto educazionale sia per uno stile di vita salutare, ma anche per la corretta assunzione dei farmaci (spesso numerosi!) e per un automonitoraggio sia della glicemia, sia della pressione arteriosa. Il personale paramedico (infermieri professionali, dietisti, educatori qualificati) può avere un ruolo importante in questa strategia.

Controllo della glicemia

Vi sono inconfutabili evidenze che la microangiopatia e la neuropatia diabetica possono essere ridotte da uno stretto controllo glicemico, che può anche influenzare favorevolmente l’evoluzione delle malattie cardiovascolari (10-13). La nefropatia accelera la cardio-vasculopatia e la neuropatia autonomica può mascherarne i sintomi. Uno screening annuale per la microalbuminuria è obbligatorio. Gli schemi di terapia intensiva (volti a ridurre l’HbA1c a valori target) si sono sempre associati a riduzione della frequenza e della gravità delle complicazioni microvascolari e neuropatiche sia nel diabete di tipo 1, sia nel diabete di tipo 2 in prevenzione primaria o secondaria. I dati del Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) e dell’UKPDS dimostrano una relazione continua (senza soglia) tra HbA1c e complicazioni microvascolari. Nel DCCT la riduzione del 10 per cento di HbA1c era associata alla diminuzione del 40-50 per cento del rischio di retinopatia (o di una sua progressione). Nell’UKPDS, per ogni 1 per cento di riduzione di HbA1c si otteneva il 25 per cento di diminuzione del rischio di complicazioni microvascolari le quali, peraltro, necessitano di ulteriori misure terapeutiche (quali il blocco del sistema renina-angiotensina e la cessazione del fumo).

La relazione tra macroangiopatia e iperglicemia è meno chiara. Il recente follow-up del DCCT (EDIC Study) ha dimostrato che un controllo glicemico ottimale (HbA1c media intorno al 7 per cento per i primi 7-10 anni) è in grado di ridurre del 42 per cento le malattie cardiovascolari (14). Il rischio di infarto miocardico e ictus cerebrale, così come la mortalità per malattie cardiovascolari (CVD), erano ridotti del 57 per cento. L’unico fattore confondente in questo gruppo dell’originale coorte del DCCT era una maggior proporzione di micro- e macroproteinuria nei soggetti meno ben controllati (complicazioni che sono dipendenti da un buon compenso glicemico). La diminuzione dell’HbA1c dell’1 per cento otteneva la riduzione del 21 per cento delle CVD. Nel diabete di tipo 2, come mostrato dall’UKPDS, per ogni 1 per cento di riduzione di HbA1c si osservava un calo del 14 per cento di infarti e di morti per diabete o per tutte le cause (15). Nello studio Kumamoto una riduzione dell’HbA1c (7 vs 9 per cento) otteneva un dimezzamento degli eventi CV in dieci anni: tale differenza, peraltro, non raggiungeva la significatività statistica per la ridotta numerosità del campione (16).

Quasi tutti gli studi osservazionali hanno evidenziato che il rischio di macroangiopatia è già elevato anche per modesti incrementi della glicemia o anche per glicemie nel range considerato normale. In particolare, la glicemia due ore dopo carico orale sembra essere molto predittiva di eventi CV, ancor più della glicemia basale (17, 18). Così, la riduzione della glicemia post-prandiale ottenuta da un inibitore dell’alfa-glucosidasi è in grado di ridurre l’evoluzione da intolleranza al glucosio (IGT) a diabete manifesto, diminuendo anche gli eventi CV, seppure questo risultato debba essere considerato con cautela per il limitato numero di eventi stessi (19, 20). Peraltro, osservazioni post hoc di studi clinici randomizzati che prevedevano di utilizzare lo stesso acarbose per portare a target la glicemia postprandiale, con follow-up almeno di un anno, hanno confermato queste osservazioni (21).

L’insulinoresistenza è un altro potente predittore di CVD (22, 23). D’altra parte, i componenti della sindrome metabolica (ipertensione arteriosa o dislipidemia) erano tutti attenuati dall’intervento terapeutico in questi studi che intendevano portare a target la glicemia post-prandiale. In quest’ottica, la riduzione sia dell’insulino-resistenza, sia dell’HbA1c, come ottenuto nello studio PROACTIVE, era associato a una diminuzione del 16 per cento degli end point CV, come morte, infarto e ictus, con NNT=49 (24).

Un’iperglicemia casuale all’accettazione ospedaliera per una sindrome coronarica acuta (SCA) è fortemente correlata con l’esito a breve e a lungo termine dei pazienti (25). L’iperglicemia in diabetici (anche non precedentemente diagnosticati) è il più forte predittore di esiti sfavorevoli sia in ambiente ospedaliero, sia dopo la dimissione: la pietra miliare in questo campo è lo studio DIGAMI (DIabetes Glucose And Myocardial Infarction) (26), svolto in pazienti con SCA cercando di portare a target l’iperglicemia in modo randomizzato, mediante infusione di insulina e glucosio. Entro 24 ore la glicemia era significativamente ridotta nel gruppo d’intervento e veniva mantenuta più bassa per tutto l’anno successivo. Questa differenza si traduceva in un 11 per cento di riduzione della mortalità, con NNT=9. Il beneficio era ancora presente dopo 3,4 anni, con una riduzione relativa della mortalità del 30 per cento circa (27). Lo studio DIGAMI 2 (28) ha confermato che il controllo glicemico è altamente predittivo del tasso di mortalità a due anni, ma non ha segnalato differenze significative tra i diversi regimi ipoglicemizzanti utilizzati. La mortalità tra pazienti diabetici e non diabetici è sovrapponibile se si normalizza la glicemia, come rilevato anche dallo Schwabing Myocardial Infarction Registry (29).

Nel diabete di tipo 1 il trattamento ottimale è la terapia insulinica intensiva, con nutrizione appropriata e automonitoraggio glicemico, nell’ottica di raggiungere una HbA1c <7 per cento, facendo attenzione a non incorrere troppo spesso in episodi di ipoglicemia. Nel diabete di tipo 2 non c’è un trattamento ottimale condiviso, ma le varie associazioni scientifiche propongono di raggiungere target di HbA1c <7 (o 6,5) per cento.



Purtroppo, solo una minoranza dei pazienti raggiunge gli obiettivi ottimali in studi di lungo termine, come l’UKPDS o lo Steno 2. Il miglioramento più significativo degli ultimi anni, per la terapia del diabete di tipo 2, è la proposta (da parte dell’UKPDS) della polifarmacoterapia. Il concetto di abbinare precocemente più categorie di farmaci intende massimizzarne l’efficacia, minimizzandone gli effetti collaterali (30). Ciò perché le dosi medie ottengono circa l’80 per cento dell’effetto ipoglicemizzante, riducendo effetti indesiderati come aumento di peso, disturbi gastroenterici o rischio di ipoglicemia. Se le terapie orali e gli approcci comportamentali non permettono di raggiungere gli obiettivi, questo approccio include anche l’inizio precoce della terapia insulinica. Il BMI, il rischio di ipoglicemia, l’insufficienza renale e lo scompenso cardiaco devono consigliare il trattamento più appropriato.



Inoltre lo stadio della malattia e il fenotipo metabolico vanno considerati per individualizzare la terapia. L’utilizzo di metformina è emerso come opzione importante sia in monoterapia, sia in combinazione con altri farmaci (insulina inclusa), a patto che non vi siano controindicazioni per un tale utilizzo.



Una terapia polifarmacologica necessita che venga eseguito un automonitoraggio glicemico accurato per verificare il raggiungimento degli obiettivi. L’automonitoraggio è utile anche nei diabetici tipo 2 non trattati con insulina, come evidenziato da recenti meta-analisi (31, 32). Pur se vi sono sempre più evidenze che la normalizzazione della glicemia riduca il rischio CV nei diabetici, mancano ancora prove di efficacia per la prevenzione primaria. I livelli glicemici ottimali devono comunque essere personalizzati per ogni paziente, specie in relazione al rischio di ipoglicemia o ad altri effetti collaterali della terapia.

Dislipidemia

Le raccomandazioni per il trattamento della dislipidemia nei pazienti diabetici sono sintetizzate in



Va ricordato che la dislipidemia (come parte della sindrome metabolica) è spesso presente al momento della diagnosi di diabete di tipo 2, persiste nonostante la terapia ipoglicemizzante e richiede approcci specifici (dietetici, di stile di vita e farmacologici). Di solito il paziente presenta una moderata ipertrigliceridemia, basso valore di colesterolo HDL (C-HDL) e un’iperlipemia post-prandiale; le particelle LDL sono piccole e dense, maggiormente aterogene, con accumulo di particelle remnant ricche di colesterolo (anch’esse aterogene). La dislipidemia è frequente nel diabete di tipo 2 (sino a tre volte rispetto ai controlli nello studio Botnia, specie nelle donne) (33). Sebbene le concentrazioni di LDL nei diabetici tipo 2 siano simili a quelle dei soggetti sani, esse rappresentano un importante fattore di rischio CV. I dati dell’UKPDS ricordano che ogni aumento di 1 mmol/L (37,8 mg/dL) di C-LDL si associa all’incremento del 57 per cento degli endpoint CV.

Anche un basso C-HDL è predittore importante di CVD: a un aumento di 0,1 mmol/L (4 mg/dL) si associa una riduzione del 15 per cento degli endpoint CV (34). Rimane controversa la correlazione indipendente tra elevati livelli di trigliceridemia e CVD, ma si riconosce la complessa relazione tra i trigliceridi stessi e le altre lipoproteine, per cui sofisticate analisi statistiche non paiono indicate a definirne l’indipendenza di rischio. In una metanalisi, per esempio, per ogni aumento di 1mmol/L (89mg/dL) di trigliceridi si osservava l’incremento di rischio CV del 32 per cento (uomini) e 76 per cento (donne) (35). Se aggiustato per C-HDL il rischio era dimezzato, ma pur sempre statisticamente significativo. Elevati trigliceridi e basso C-HDL erano correlati a malattie e mortalità coronariche in un numeroso gruppo di pazienti con diabete di tipo 2 seguiti per sette anni (36).

Benefici del trattamento con statine

Prevenzione secondaria: pur mancando studi specifici solo per diabetici, ci sono sufficienti evidenze da analisi post hoc che raggruppano oltre 5.000 diabetici inclusi nei maggiori trial per concludere che i benefici di riduzione di eventi CV sono simili ai soggetti non diabetici.



Citiamo, per esempio, la valutazione successiva fatta dallo studio 4S su 483 diabetici che presentarono una riduzione del 42 per cento di eventi cardiovascolari maggiori e del 48 per cento di rivascolarizzazioni (37). Anche nello studio HPS i diabetici mostravano riduzioni del rischio comparabili a soggetti non diabetici, ma con un NNT più basso, essendo i diabetici una popolazione a più elevato rischio CV. Purtroppo il rischio residuo per pazienti diabetici rimane elevato, nonostante la terapia con statine, sollecitando un trattamento che vada oltre la terapia ipolipemizzante. Quando valutati per la riduzione di LDL, i risultati dei vari studi mostrano una correlazione quasi lineare per cui, recentemente, sono stati testati differenti livelli di LDL nello studio PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) (38), in cui una terapia standard con pravastatina 40 mg è stata comparata con trattamento intensivo con atorvastatina 80 mg. La terapia più aggressiva (LDL medio raggiunto 1,6 mmol/L = 62 mg/dL) era associata a una significativa riduzione di eventi CV del 16 per cento rispetto alla terapia standard (LDL medio raggiunto 2,5 mmol/L = 97 mg/dL).

Lo studio TNT (Treat to New Targets) ha confrontato una terapia intensiva con atorvastatina 80 mg rispetto a trattamento standard con atorvastatina 10 mg in 10.001 pazienti con coronaropatia stabile (39): il trattamento intensivo (LDL medio raggiunto 2,0 mmol/L = 77 mg/dL) era associato a una riduzione del rischio del 22 per cento rispetto alla terapia standard (LDL medio raggiunto 2,6 mmol/L = 101 mg/dL) durante un follow-up medio di 4,9 anni. In una recente valutazione per sottogruppi dello studio TNT sono stati considerati 1.501 diabetici, con significative riduzioni del rischio per primo evento, evento cerebrovascolare o per ogni evento CV nel gruppo in trattamento intensivo rispetto al tradizionale (40).

Obiettivi della terapia per la prevenzione secondaria: sulla base dei risultati degli studi clinici randomizzati e controllati, le Società europee raccomandano, per pazienti con riconosciuta CVD, di raggiungere un colesterolo totale <4,5 mmol/L (174 mg/dL) e un LDL <2,5 mmol/L (97 mg/dL) (41). Questo obiettivo è simile a quello proposto da NCEP-ATP III negli USA, con le recenti revisioni per le quali, per pazienti a rischio molto elevato, è prevista l’opzione terapeutica di ridurre il C-LDL a valori <1,8 mmol/L (70 mg/dL) (42).

Prevenzione primaria: è una componente importante delle strategie di prevenzione globale in relazione all’elevato rischio CV dei pazienti diabetici, unitamente all’alta mortalità in caso di primo evento. Vi sono numerosi studi controllati, tra cui HPS e ASCOT-LLA. In quest’ultimo (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) (43) è stato valutato il trattamento con 10 mg di atorvastatina in 10.305 pazienti ipertesi, di cui 2.532 con diabete di tipo 2, osservando una riduzione del 36 per cento nell’endpoint primario (infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale) dopo un follow-up medio di 3,3 anni, pur se gli eventi nei diabetici non permettevano di validare l’efficacia nel sottogruppo isolato. Nell’HPS (Heart Protection Study) (44) c’erano 2.912 pazienti diabetici senza vasculopatie sintomatiche, nei quali la terapia con simvastatina 40 mg die ha ottenuto una significativa riduzione del rischio pari al 33 per cento. Nel CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) sono stati studiati diabetici di 40-75 anni con colesterolo basale non elevato, ma con almeno un altro fattore di rischio (ipertensione, retinopatia, proteinuria o fumo di sigaretta). Dopo un follow-up medio di 3,9 anni, il trattamento con atorvastatina 10 mg ha ottenuto la riduzione del 37 per cento del primo evento CV (45).

Obiettivi della terapia per la prevenzione primaria: le linee guida europee prevedono di raggiungere gli stessi obiettivi di livelli lipidici sia in prevenzione primaria, sia in prevenzione secondaria. Sono inclusi i soggetti con diabete di tipo 1 e proteinuria (41). Secondo NCEP-ATP III, la maggior parte dei diabetici devono essere considerati ad alto rischio (42). Peraltro, visti i soddisfacenti risultati ottenuti dai diabetici (con valori di LDL non elevati) negli studi HPS e CARDS, ci si domanda se trattare con statine i diabetici con LDL già <100 mg/dL. La decisione dev’essere clinica, pur se l’American Diabetes Association raccomanda la terapia con statine per i diabetici con colesterolo totale >135 mg/dL al fine di ottenere una riduzione di LDL del 30-40 per cento indipendentemente dal valore basale (46). Per i diabetici di tipo 1, esposti al rischio CV per tutta la vita, mancano ancora certezze sul ruolo delle statine in prevenzione primaria.

Studi sui fibrati: ci sono meno informazioni da trials clinici, rispetto a quelli con statine. Nel VAHIT (Veterans Administration HDL Trial) il gemfibrozil è stato paragonato a placebo in 2.531 uomini con coronaropatia e basso HDL, con LDL normale. Dopo un follow-up medio di 5,1 anni, il gruppo con gemfibrozil ha ottenuto una riduzione significativa del rischio del 22 per cento. Nel sottogruppo di 309 pazienti diabetici l’endpoint composito era ridotto del 32 per cento suggerendo un beneficio oltre la riduzione di LDL, poiché il gemfibrozil non modificava tale parametro, ma aumentava l’HDL del 6 per cento e riduceva i trigliceridi del 31 per cento (47,48).

Nello studio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) si è confrontato il fenofibrato 200 mg die rispetto a placebo in pazienti con diabete di tipo 2, con (n=2.131) o senza (n=7.664) precedente CVD (49). Dopo cinque anni, il gruppo in fenofibrato mostrava una riduzione relativa del rischio dell’11 per cento (non significativa); solo la diminuzione di infarto miocardico non fatale raggiungeva livelli di significatività, ma la mortalità coronarica era aumentata (in modo non significativo). Vi sono state molte discussioni sui risultati discordanti dello studio FIELD, tra cui il possibile effetto confondente dell’inizio della terapia con statine nel gruppo di controllo, il potenziale effetto collaterale del fenofibrato sui livelli di omocisteina e il limitato impatto del farmaco sull’aumento delle HDL (solo 2 per cento), con LDL poco modificate. Alla fine gli studiosi hanno confermato che le statine rimangono il trattamento di scelta nella maggior parte dei pazienti diabetici.

Linee guida per il C-HDL e i trigliceridi: vi sono pochi studi controllati, per cui le indicazioni sono meno precise. Si riconosce che un basso valore di HDL (<39 mg/dL negli uomini e <46 mg/dL nelle donne) e una trigliceridemia >151 mg/dL sono indici di aumentato rischio per CVD. Nelle linee guida NCEP-ATP III i diabetici con CVD sintomatica sono a rischio molto elevato, per cui va presa in considerazione una terapia che associ fibrati o acido nicotinico con statine (42).


Parole chiave: rischio cardiovascolare, controllo glicemico, automonitoraggio, dislipidemia, statine, fibrati

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