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Sebbene gli studi epidemiologici abbiano identificato diversi fattori predisponenti alle malattie cardiovascolari che potenzialmente possono spiegare la maggior parte del rischio di malattie coronariche,

si registra una grande variabilità interindividuale nell’evento di malattia coronarica e nell’età in cui si manifesta, anche nei soggetti con il medesimo profilo di rischio. Non sono ben definite le cause che stanno alla base di questa variabilità interindividuale. L’ipotesi che è emersa è che la variabilità interindividuale nel rischio di malattia coronarica potrebbe essere legata alle variazioni nel processo di invecchiamento.

I telomeri – le estremità terminali dei cromosomi – sono costituiti dalla ripetizione della sequenza TTAGGG e sono interessati al mantenimento della stabilità cellulare. In molti tipi di cellule l’invecchiamento e di conseguenza la morte cellulare si verificano quando la lunghezza dei telomeri ha raggiunto un valore critico, perciò la lunghezza dei telomeri è un marcatore dell’età biologica. In un articolo non recentissimo (Lancet 2003; 361: 393-5), Richard Cawthon e colleghi riprendevano il concetto di come la lunghezza dei telomeri diminuisca con l’età e con ogni divisione cellulare e dunque la graduale perdita del DNA telomerico durante la divisione cellulare possa contribuire all’apoptosi. In questo lavoro gli autori avevano come scopo verificare l’associazione tra la lunghezza dei telomeri e la mortalità in 143 persone di età superiore a 60 anni. Più in particolare, sono state studiate persone residenti in Utah di età compresa tra 60 e 97 anni, che hanno donato il sangue tra il 1982 e il 1986.

Per ogni anno di incremento di età, gli Autori hanno evidenziato una perdita di sequenza telomerica di 14 paia di basi e non si sono riscontrate differenze significative tra uomini e donne nel tasso di diminuzione della lunghezza dei telomeri (p=0,645). La percentuale di perdita era sovrapponibile: i telomeri femminili presentavano una lunghezza maggiore del 3,5 per cento rispetto a quella dei telomeri maschili (p = 0,157). Le donne e gli uomini perdono in lunghezza telomerica nella stessa misura, solo che le donne partono da una maggiore lunghezza dei telomeri. Le persone che presentavano telomeri di lunghezza minore avevano un tasso di mortalità doppio rispetto a quello delle persone con telomeri di lunghezza maggiore. La perdita media di sopravvivenza era di 4,8 anni per le donne e 4 anni per gli uomini. La lunghezza dei telomeri è un fattore significativamente predittivo di mortalità nelle persone di età compresa tra 60 e 74 anni (p = 0,021) e moderatamente predittivo nelle persone di età pari o superiore a 75 anni (p = 0,086).

In un articolo ben più recente (Lancet 2007; 369: 107-14), Scott Brouilette e colleghi hanno evidenziato che i pazienti con malattia coronarica trivascolare hanno telomeri di lunghezza più corta rispetto ai pazienti con coronarie normali. Questa diversità si registra anche nei pazienti con infarto prima dei 50 anni rispetto ai soggetti con anamnesi negativa per infarto. Gli autori hanno inoltre evidenziato come l’associazione fra telomeri più corti e malattia coronarica sia indipendente dai fattori di rischio classici o nuovi, inclusi i marcatori dell’infiammazione. Nel citato articolo gli Autori riportano poi la correlazione tra lunghezza dei telomeri [ottenuta dalla serie leucocitaria con Polymerase Chain Reaction (PCR) quantitativa] e rischio di sviluppare malattia coronarica. Sono state comparate le lunghezze dei telomeri al momento dell’arruolamento nello studio WOSCOPS in 484 uomini che hanno sviluppato un evento coronarico, con le lunghezze dei telomeri di 1.058 uomini che non hanno sviluppato alcun evento. Gli Autori hanno valutato infine se vi fosse un’associazione tra lunghezza dei telomeri e benefici clinici ottenuti con l’uso della statina.

Nei controlli la lunghezza media dei telomeri diminuisce del 9 per cento per decade di età (p = 0,001) e lo stesso trend lo si riscontra nei casi (5,9 per cento per decade, p = 0,1902). Gli individui che si trovano nel terzile medio o in quello inferiore relativamente alla lunghezza dei telomeri sono più a rischio di sviluppare un evento coronarico rispetto a coloro che si trovano nel terzile superiore. Nei soggetti trattati con placebo, il rischio di malattia coronarica è almeno doppio in coloro che si trovano nei due terzili inferiori in confronto a coloro che si trovano nel terzile superiore. Nei pazienti trattati con pravastatina, l’incremento di rischio associato a minore lunghezza dei telomeri è attenuato. Dai risultati gli autori concludono che negli uomini ad alto rischio la lunghezza dei telomeri nelle cellule della serie leucocitaria è predittiva di eventi coronarici in età media e identifica le persone che potrebbero trarre beneficio dall’uso di statine.

Diversi aspetti dello studio citato meritano una riflessione. Si potrebbe pensare che telomeri più corti rispecchino una modificazione funzionale delle cellule, per esempio linfociti senescenti che producono una maggiore quantità di citochine infiammatorie. La diminuzione della lunghezza dei telomeri potrebbe invece limitare la capacità di riparazione dell’endotelio e quindi peggiorare l’andamento del processo aterosclerotico. Alternativamente, la ridotta lunghezza dei telomeri potrebbe indicare un accumulo di vari stress ossidativi. In tal senso, uno studio di Valdes (Lancet 2005; 366: 662-4) verifica l’ipotesi che un aumento dell’indice di massa corporea (BMI) e il fumo di sigaretta possano associarsi a una minore lunghezza dei telomeri nei globuli bianchi. Sono state studiate nel Regno Unito 1.122 donne di razza caucasica e di età compresa tra 18 e 76 anni, di cui 119 (11 per cento) con BMI >30 e 85 (8 per cento) con BMI <20; nessuna di loro presentava un quadro clinico di diabete, 531 (47 per cento) non avevano mai fumato, 369 (33 per cento) erano ex fumatrici, 203 (18 per cento) erano fumatrici attive e per 19 (2 per cento) non si avevano informazioni relative al fumo.

Gli autori hanno evidenziato che la lunghezza dei telomeri diminuisce con l’età con una media di 27 paia di basi per anno. I telomeri delle donne obese sono più corti di 240 paia di basi rispetto a quelli delle donne magre (p = 0,026). Ogni pacchetto annuo di sigarette fumato equivale a un’ulteriore perdita nella lunghezza dei telomeri di 5 paia di basi (18 per cento) comparato con il tasso di tutta la coorte. I risultati suggeriscono che l’obesità e il fumo di sigaretta accelerano il processo di invecchiamento. E’ importante sottolineare un altro dato che scaturisce dall’articolo di Brouilette: il ruolo svolto dalle statine. Questi farmaci, oltre ad abbassare il livello di colesterolo, sono attivi sulle cellule dell’endotelio e sull’infiammazione e l’insieme di queste azioni potrebbe spiegare il loro effetto protettivo.

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