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Riassunto, commenti e considerazioni su "Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary",

a cura della Task Force sul diabete e malattie cardiovascolari dell’European Society of Cardiology (ESC) e dell’European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal 2007; 28: 88-136

I documenti che riportano “Linee guida” e “Documenti di Consenso” intendono presentare la gestione ottimale delle patologie allo scopo di aiutare il medico nella scelta delle migliori strategie terapeutiche possibili per il proprio paziente, considerando l’esito dell’atto medico e il rapporto rischio-beneficio, sulla base di “classi di raccomandazioni” e “livelli di evidenza” della medicina basata sull’evidenza.

Classi di raccomandazione

Classe I: Evidenza e/o accordo generale per cui una procedura diagnostica o terapeutica risulta benefica, utile ed efficace.
Classe II: Evidenza conflittuale e/o divergenza di opinione sull’utilità/efficacia di una terapia o procedura
Classe IIa: Il peso dell’evidenza/opinione è in favore dell’utilità/efficacia
Classe IIb: L’utilità/efficacia risulta meno definita da evidenze/opinioni
Classe III: Evidenza o accordo generale che la terapia o procedura non sia utile/efficace e, in qualche caso, sia potenzialmente dannosa

Livelli di evidenza

A: Dati derivati da molteplici studi clinici randomizzati o da metanalisi
B: Dati derivati da un singolo studio clinico randomizzato o da ampi studi non randomizzati
C: Consenso di opinione di esperti e/o piccoli studi, studi retrospettivi, registri

Il diabete mellito (DM) e le malattie cardiovascolari (CVD) spesso sembrano come le due facce di una medaglia: il DM è stato giudicato equivalente a una malattia coronarica, mentre molti pazienti coronaropatici soffrono di DM o di pre-diabete. E’ opportuno che diabetologi e cardiologi uniscano le loro forze per migliorare la qualità della gestione diagnostica e terapeutica di milioni di pazienti che soffrono sia di patologie cardiovascolari, sia metaboliche. Tale approccio “cardio-diabetologico” non solo è di vitale importanza per la salute di questi pazienti, ma anche strumento per ulteriori progressi nel campo della cardiologia, della diabetologia e della prevenzione. L’ESC e l’EASD hanno accettato questa sfida e hanno preparato, insieme, queste Linee guida basate sull’evidenza utilizzando un approccio al problema riassunto nella figura 1. Così è stato preparato un algoritmo per scoprire una malattia cardiovascolare in pazienti diabetici e, viceversa, una patologia metabolica in coronaropatici, gettando le basi per un’appropriata terapia comune. Il testo completo delle Linee guida è reperibile sui siti dell’ESC  e dell’EASD.

Il documento rammenta che il DM è un disordine metabolico a eziologia multipla caratterizzato da un’iperglicemia cronica, con alterazioni del metabolismo dei glucidi, dei lipidi e delle proteine a causa di un difetto nell’increzione o nell’azione dell’insulina (o di entrambe le alterazioni). La storia naturale della malattia diabetica è associata allo sviluppo di complicazioni croniche micro- e macrovascolari che determinano i temibili danni d’organo. Dopo avere passato in rassegna le varie proposte diagnostiche che si sono succedute negli anni, basate sulla glicemia basale e/o dopo carico, gli Autori sottolineano l’importanza del dosaggio dell’emoglobina glicata (HbA1c) quale misura dell’efficacia del trattamento ipoglicemizzante delle ultime 6-8 settimane, mentre non è consigliabile come criterio diagnostico [bassi valori di HbA1c non permettono di escludere la presenza di DM o intolleranza ai glucidi (IGT)]. Manca ancora un marcatore biologico univoco capace di discriminare iperglicemia a digiuno (IFG), IGT o DM dai soggetti normali, pur se la gran parte dei pazienti diabetici muore di CVD e le alterazioni asintomatiche del metabolismo glucidico raddoppiano la mortalità e il rischio di infarto miocardico e ictus.

Il problema è grave, poiché sono già 195 milioni gli attuali diabetici, che diverranno 330 milioni (o 500 milioni, secondo stime più preoccupanti) entro il 2030, e la diagnosi precoce è condizione indispensabile per riuscire a trattare adeguatamente una patologia che decorre asintomatica per lungo tempo. Si suggeriscono campagne di screening e di sensibilizzazione sanitaria, soffermandosi su tre possibili scenari: popolazione generale, soggetti con presumibili anormalità metaboliche (obesi, ipertesi, familiari di diabetici) e pazienti con CVD (nei quali è spesso indicato lo studio della glicemia post-carico). In tali soggetti, la relazione tra iperglicemia e CVD andrebbe vista come un continuum (per ogni incremento percentuale di HbA1c si ha un preciso aumento di rischio CV; il rischio CV è doppio negli uomini diabetici, mentre aumenta di 3-5 volte nelle donne). Bisogna anche considerare che la glicemia tende ad aumentare con l’età, specie il valore post-prandiale; così la prevalenza del DM (inferiore al 10 per cento in soggetti di età inferiore ai 60 anni) passa a 10-20 per cento tra i 60 ed i 69 anni. E con l’aumento progressivo dell’iperglicemia post-prandiale, aumenta anche la prevalenza di IGT.

Si ribadisce più volte la correlazione tra DM e morbilità/mortalità CV, sia nel DM tipo 1 (studio EURODIAB) (1), sia nel tipo 2 (2). Ulteriore supporto all’importante relazione tra DM e infarto miocardico (per cui il DM aumenta il rischio di oltre due volte, sia negli uomini sia nelle donne) è stato fornito dallo studio Interheart (3). Si rammenta anche il rischio correlato alla condizione di IGT, come evidenziato dal Funagata Diabetes Study giapponese (4) e da uno studio finlandese (5). L’evidenza più convincente della correlazione tra IGT e aumentato rischio cardiovascolare è stata però documentata dallo studio DECODE, che ha analizzato i dati di oltre 22mila soggetti europei (6). La mortalità per tutte le cause cardiovascolari e coronariche risulta più elevata nei soggetti diabetici diagnosticati mediante iperglicemia due ore dopo test da carico, rispetto a coloro con sola iperglicemia basale. Si deve ancora dimostrare, peraltro, che la riduzione della glicemia post-prandiale si accompagni a una diminuzione del rischio CV.

Il solo studio STOP-NIDDM (7) non ha numeri sufficienti per essere considerato conclusivo, pur avendo dimostrato una riduzione significativa di eventi CV in soggetti con IGT trattati con acarbose (attivo sulla glicemia post-prandiale). Lo stesso studio UKPDS (8) era riuscito a evidenziare come un trattamento intensivo (rispetto alle terapie convenzionali) fosse in grado di ridurre del 16 per cento il rischio di infarto miocardico (dato ai limiti della significatività). Ai pazienti non venivano però rilevate le escursioni glicemiche post-prandiali e la differenza di HbA1c tra i due gruppi risultò solo dello 0,9 per cento dopo dieci anni di follow-up. Inoltre, i farmaci utilizzati nel gruppo in trattamento intensivo (sulfoniluree, insulina lenta, metformina) sono attivi più sulla glicemia basale che su quella post-prandiale. A tutt’oggi il German Diabetes Intervention Study (9) è lo studio d’intervento che ha dimostrato nel modo più completo come il controllo dell’iperglicemia post-prandiale abbia maggior impatto (rispetto al controllo della glicemia a digiuno) sulla mortalità CV e sulla mortalità da tutte le cause.

Nella popolazione generale di mezza età, gli uomini hanno un rischio coronarico 2-5 volte superiore alle donne; lo studio di Framingham è stato il primo a mostrare come le donne diabetiche sembrino perdere questa loro protezione. Le ragioni di questo comportamento non sono ancora ben chiare, ma sono state confermate da un’estesa metanalisi per la quale le donne diabetiche hanno un rischio CV maggiore di 3,5 volte (e gli uomini “solo” di 2,06) rispetto ai coetanei non diabetici (10).

Anche la patologia cerebrovascolare è un’importante causa di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici di tipo 1 e di tipo 2. Già i ricercatori dello studio di Framingham avevano evidenziato un’aumentata frequenza di ictus nei soggetti diabetici (11), e il diabete è oggi riconosciuto come il più potente singolo fattore di rischio per ictus, potendo causare anche microateromi nelle piccole arterie, responsabili di ictus lacunari (tra i più comuni fatti ischemici). Inoltre, gli ictus in pazienti diabetici o iperglicemici hanno peggiore prognosi, maggiore mortalità e causano più gravi disabilità rispetto alla popolazione normoglicemica. Nel diabete di tipo 1 ci sono minori evidenze, ma la presenza concomitante di nefropatia sembra moltiplicare per dieci il rischio di ictus.

La prevenzione cardiovascolare ha ottenuto grandi successi grazie ai miglioramenti della medicina negli ultimi anni, ma nei soggetti diabetici non si sono avuti benefici comparabili a quelli della popolazione generale. I maggiori benefici per evitare le sfavorevoli conseguenze dell’iperglicemia si dovrebbero comunque ottenere con la prevenzione del diabete per se. Ecco perché è importante saper riconoscere i soggetti ad alto rischio di sviluppare CVD o DM. Tra questi rientrano i soggetti con sindrome metabolica, secondo le definizioni succedutesi negli anni, ma che riconoscono all’insulino-resistenza un ruolo di fondamentale importanza. Le più recenti proposte, che considerano i risvolti clinici della sindrome, sono quelle del National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III revisione (ATP III) del 2001 (12), dell’American Association od Clinical Endocrinologists (AACE) del 2003 (13) e dell’International Diabetes Federation (IDF) Consensus Panel del 2005 (14). Diversi studi europei rivelano che la presenza della sindrome metabolica aumenta il rischio di mortalità per CVD e per tutte le cause, ma rapporti americani (NHANES II e San Antonio Heart Study) consigliano ulteriori approfondimenti. La questione di fondo, in queste definizioni della sindrome, è che i diversi fattori di rischio inclusi nella diagnosi sono definiti in termini dicotomici, per cui una formula prognostica non può predire le CVD così accuratamente come un modello di rischio basato su variabili continue.

Un aiuto, allora, può venire dalle Carte del rischio (quella basata sulle rilevazioni di Framingham risale al 1967, con successive revisioni). Proprio lo studio di San Antonio suggerisce che lo score di Framingham predice le malattie CV meglio della sindrome metabolica. Ciò non deve sorprendere più di tanto, perché (oltre a questioni metodologiche) non va dimenticato che nello score di Framingham rientra il fumo di sigaretta (non previsto nella diagnosi di sindrome metabolica).

Nel recente European Heart Score (15) il diabete non è stato definito in modo uniforme, per cui non è stato preso in considerazione nella carta del rischio. Si è stabilito, però, che la presenza di diabete conferisce un alto livello di rischio per definizione. Va ricordato, comunque, che lo studio DECODE aveva rilevato che l’iperglicemia (sia a digiuno sia post-prandiale) è un fattore di rischio indipendente per morbilità e mortalità da CVD e da ogni altra causa anche in persone senza diagnosi di diabete. Tra l’altro lo score di rischio derivato dallo studio DECODE è l’unico in cui si prende in considerazione la categoria dell’intolleranza glucidica (IFG e IGT) (16).

L’opportunità di una strategia di intervento per modificare gli stili di vita e i fattori ambientali (potenziali cause di malattie coronariche) era stata suggerita dall’OMS sin dal 1982. Inoltre, si comprende l’importanza di stratificare il rischio di un individuo di sviluppare il diabete. Il FINDRISC (Finnish Diabetes Risk Score) (17) è in grado di predire con buona approssimazione il rischio di diabete a dieci anni, indicando anche la possibilità di infarto miocardico e ictus cerebrale.

Studi clinici molto ben condotti hanno poi dimostrato che modificazioni dello stile di vita e trattamenti farmacologici sono in grado di prevenire o ritardare la progressione verso il diabete in soggetti ad alto rischio: lo studio svedese di Malmø (18), lo studio cinese di Da Qing (19), il Finnish Diabetes Prevention Study (20), il Diabetes Prevention Program statunitense (21). Gli NNT dimostrano che sono davvero poche le persone su cui è necessario intervenire per prevenire un caso di diabete tipo 2 (tabella I).



Nel recente studio DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) (22, 23) si è confermata l’efficacia del glitazonico, ma non dell’ACE-inibitore, nel ridurre la progressione verso il diabete tipo 2. Peraltro non vi sono state differenze di eventi cardiovascolari tra i gruppi placebo e rosiglitazone, ma in quest’ultimo si è osservato un netto incremento ponderale e più casi di scompenso cardiaco. Rimane da definire se il beneficio del glitazonico possa perdurare anche dopo un’eventuale sospensione della terapia.

Ovviamente non va dimenticata l’importanza dell’attività fisica nella possibilità di prevenzione delle CVD. L’Aerobic Center Longitudinal Study (22) ha confermato la protezione CV derivante dallo svolgimento di una regolare attività aerobica, ma molti altri studi confermano questi dati, tanto da potersi affermare che nei pazienti con diabete tipo 2 la riduzione del rischio CV ottenuta dall’attività fisica è comparabile con quella raggiungibile mediante i farmaci. Tutte le società scientifiche del settore raccomandano di consigliare ai pazienti di svolgere regolare attività fisica, sia per la prevenzione primaria sia per quella secondaria delle complicazioni CV. Il livello di attività fisica andrà personalizzato utilizzando semplici questionari o contapassi, ma l’importante è che il personale sanitario sappia motivare i pazienti a rimanere attivi.


Parole chiave: diabete mellito, malattie cardiovascolari, sindrome metabolica, carte del rischio

Bibliografia

1. Koivisto VA, Stevens LK, Mattock M, Ebeling P, Muggeo M, Stephenson J, Idzior-Walus B. Cardiovascular disease and its risk factors in IDDM in Europe. EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabetes Care 1996;19: 689–97
2. Juutilainen A et al. Type 2 diabetes as a ‘coronary heart disease equivalent’: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005; 28: 2901–7
3. Yusuf S, Hawken S, O^unpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case–control study. Lancet 2004; 364: 937–52
4. Tominaga M et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920–4
5. Bartnik M, Ryden L, Malmberg K, Ohrvik J, Pyorala K, Standl E, Ferrari R, Simoons M, Soler-Soler J, on behalf of the Euro Heart Survey Investigators. Oral glucose tolerance test is needed for appropriate classification of glucose regulation in patients with coronary artery disease. Heart 2007; 93: 72–7
6. The DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to hyperglaemia and newly-diagnosed diabetes. Diabetologia 2003;46:608–617.
7. Chiasson JL et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486–94
8. UKPDS, Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837–53
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18. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991; 34: 891–8
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20. Lindstrom J et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): life style intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26: 3230–6
21. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403
22. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2005; 355: 1551–62
23. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 68: 1096–105
24. Wei M et al. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as predictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2000; 132: 605–11