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L’epidemia di obesità è uno dei problemi sanitari più impressionanti e più sottovalutati dell’ultimo decennio.

E’ significativo il dato della sua correlazione con lo stato di povertà: le statistiche dell’OMS prevedono, infatti, un vertiginoso aumento della prevalenza di obesità nei prossimi anni sia nei paesi “occidentali”, ma ancor più nei paesi in via di sviluppo. Sono poi noti i rischi derivanti dall’aumento incontrollato di peso: diabete mellito, ipertensione arteriosa, dislipidemia, tutte condizioni che determinano un eccesso di mortalità cardio-cerebrovascolare. Quindi ci si deve aspettare un drammatico incremento dei costi sanitari per far fronte a tali patologie croniche e alle loro complicazioni invalidanti.

Non si possono, però, dimenticare anche altre condizioni cliniche non cardiovascolari legate all’obesità, che rendono ancor più temibile l’eccesso ponderale: alcuni tumori sono statisticamente più frequenti in soggetti obesi, rispetto ai pari età normopeso, tanto che si può considerare la lotta all’obesità come uno dei più importanti fattori di prevenzione delle patologie tumorali non correlabili al fumo. Nei soggetti non fumatori, circa il 10 per cento delle morti per cancro è correlata all’obesità. Il sovrappeso e l’inattività fisica giustificano da un quarto a un terzo dei tumori alla mammella, al colon, all’endometrio, ai reni e all’esofago. I meccanismi patogenetici non sono ben chiari. Un aumentato reflusso gastro-esofageo (per eccessiva pressione endo-addominale causata dall’obesità) può contribuire allo sviluppo del tumore esofageo. Il cancro del colon è stato messo in relazione allo stato di iperinsulinemia e all’eccessivo introito di grassi alimentari. Nelle donne obese in età post-menopausale, il tumore mammario sembra essere correlato agli elevati livelli di estrogeni liberi, a causa della conversione periferica degli ormoni sessuali da parte di aromatasi del tessuto adiposo, unitamente alla riduzione della globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG). Questi stessi cambiamenti, probabilmente, sono anche alla base del cancro endometriale e della correlazione tra obesità e tumore prostatico.

L’eccessiva concentrazione estrogenica interferisce poi con i meccanismi di controregolazione ipotalamo-ipofisaria, alterando la normale funzione ovarica riproduttiva (sono frequenti, nelle donne obese, i cicli anovulatori): l’obesità è tra le cause riconosciute di sterilità primaria. Anche nell’uomo è nota la relazione tra eccesso ponderale, impotenza e sterilità. Le alterazioni degli ormoni sessuali giustificano inoltre l’irsutismo femminile e la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) caratterizzata da insulinoresistenza e iperandrogenismo di derivazione estrogenica mediante l’azione delle aromatasi adipocitarie. La PCOS risponde bene al calo ponderale e alla riduzione di assunzione alimentare di acidi grassi, oltre che alla terapia insulinosensibilizzante (per esempio con metformina). L’obesità è un fattore di rischio per la gravidanza: gestanti sovrappeso sono ricoverate più spesso in ospedale rispetto a coetanee normopeso, soffrono più frequentemente di pre-eclampsia, diabete gestazionale e parto distocico, con temibili conseguenze per la vita di madre e figlio (macrosomia e difetti del tubo neurale compresi).

Le patologie respiratorie sono particolarmente temibili nei soggetti sovrappeso: l’accumulo di grasso a livello addominale e toracico riduce la capacità vitale polmonare. Sono frequenti complicazioni respiratorie, come le atelettasie e le infezioni dopo anestesia; anche il broncospasmo è più frequente nei soggetti obesi come, per converso, l’utilizzo di corticosteroidi nei soggetti asmatici può indurre uno stato di obesità. La compressione meccanica esercitata dal tessuto adiposo a livello cervicale determina patologie da ostruzione respiratoria, specie durante il riposo notturno (come la sleep apnea o sindrome delle apnee morfeiche ostruttive), con russamento e frequenti interruzioni della respirazione durante il sonno. Più frequente negli uomini, tale situazione porta a ipertensione polmonare e sistemica difficilmente controllabile, ictus, aritmie cardiache e ipersonnia diurna, con tutti i rischi correlati all’improvvisa, brusca riduzione dello stato di attenzione.

L’aumento della massa corporea porta inevitabilmente a patologie degenerative delle grosse articolazioni soggette a carico (coxo-femorali, ginocchia), ma è descritta anche un’artrosi primaria carpo-metacarpale correlabile alla patologia metabolica; iperuricemia e gotta sono poi frequenti nelle condizioni di iperalimentazione proteica.

Il più tipico coinvolgimento del fegato è la steatosi epatica non alcolica (NAFLD: Non Alcoholic Fatty Liver Disease), che sta diventando una delle cause più frequenti di cirrosi epatica nei paesi sviluppati, in assenza di infezione virale o abuso alcolico: l’espressione clinica varia dall’accumulo intraepatico di grasso (NASH: Non Alcoholic Steato Hepatitis) alla cirrosi criptogenetica. Questo passaggio – da semplice accumulo adiposo intraepatocitario a cirrosi con ipertensione portale fino al carcinoma epatocellulare – si osserva drammaticamente in pazienti obesi, diabetici, dislipidemici e ipertesi. E’ una patologia subdola, spesso asintomatica, pur se stanchezza, facile faticabilità e dolenzia in ipocondrio destro possono richiamare l’attenzione del clinico; l’epatomegalia è un dato semeiotico caratteristico. Gli esami ematici evidenziano – non sempre – un aumento delle gamma-GT e delle ALT, meno frequentemente delle AST e della fosfatasi alcalina, ma non vi sono dirette correlazioni fra l’andamento enzimatico e l’evoluzione fibrotica.

L’esame di elezione è l’ecografia, che mostra caratteristica iperecogenicità da infarcimento grasso del fegato, mentre ai casi più complessi (per ricerca clinica o sospetta evolutività delle lesioni) va riservato l’approfondimento diagnostico mediante tomografia computerizzata (anche con tecnica spirale o a strato sottile), risonanza magnetica o spettroscopia protonica con risonanza magnetica. E’ indicata, comunque, la biopsia epatica per avere una precisa stadiazione delle lesioni strutturali epatiche che possono evolvere in fibrosi, cirrosi o insufficienza epatica terminale. La NASH è caratterizzata dalla presenza istologica di macrosteatosi, infiammazione mista globulare e alterazione epatocellulare con degenerazione balloniforme, apoptosi e corpi di Mallory intracellulari. La fibrosi portale è stata proposta come marcatore di progressione verso la cirrosi.

E’ interessante sottolineare la responsabilità patogenetica dell’insulinoresistenza, poiché nella grande maggioranza dei casi di fibrosi epatica in pazienti portatori di NAFLD non si osservano accumuli di metalli pesanti (ferro). Inoltre si segnala una correlazione con la progressione aterosclerotica, come dimostrato dall’aumento dell’IMT carotideo in pazienti affetti da NAFLD rispetto a controlli sani. Vi sono numerose segnalazioni della correlazione fra NAFLD e indici di insulinoresistenza, come l’HOmeostasis Model Assessment (HOMA) Index, ma non va dimenticato il coinvolgimento delle adipocitochine (TNF-α e IL6). In contrasto, l’adiponectina sembra svolgere un ruolo protettivo nei confronti dell’eccessivo accumulo di grasso epatico, aumentando la sensibilità epatocitaria all’insulina. Una ipoadiponectinemia correla con incremento degli enzimi epatici (ALT e gammaGT), mentre è nota la ridotta concentrazione dell’adiponectina in soggetti obesi, diabetici, con dislipidemia aterogena e con sindrome metabolica.

Analisi di regressione multivariata hanno indicato che i livelli di adiponectina sono in grado di predire l’evoluzione della steatosi epatica. Questa, poi, si correla anche con una ridotta azione della leptina, sia per carenza di leptina sia per resistenza alla stessa: ciò spiegherebbe il paradosso della iperleptinemia in soggetti con steatosi (teoricamente la leptina riduce l’accumulo di grasso nel fegato). D’altro canto, la leptina inibisce l’azione dell’insulina e l’iperleptinemia peggiora l’insulinoresistenza e il metabolismo lipidico: tale associazione potrebbe favorire l’ossidazione degli acidi grassi liberi nei mitocondri, con produzione di radicali liberi dell’ossigeno favorenti la fibrogenesi epatica. Il ruolo dello stress ossidativo e della perossidazione lipidica nella progressione steatosica è stato sottolineato da numerosi studi, con riscontro di elevati livelli di LDL ossidate in pazienti con NAFLD evolutiva.

Infine, per completare il quadro della regione epatobiliare, ricordiamo che la bile dei soggetti obesi è spesso supersatura di colesterolo, per cui vi è correlazione diretta tra sovrappeso e colelitiasi, ma vi è anche un rischio noto di sviluppare calcolosi biliare in coloro che ottengono un calo ponderale troppo rapido (per esempio, pazienti sottoposti a interventi di chirurgia bariatrica).

Per quanto riguarda le proposte terapeutiche per la NAFLD, il calo ponderale rimane l’obiettivo principale in pazienti sovrappeso o obesi, da ottenere anche con tecniche aggressive (come il bendaggio gastrico, con le limitazioni appena esposte). La metformina, per la sua azione insulinosensibilizzante, unita al controllo dietetico, si è dimostrata efficace nel ridurre i livelli di transaminasi, per quanto non vi siano dati conclusivi su un netto miglioramento dei quadri istologici epatici. Anche i tiazolidinedioni (pioglitazone e rosiglitazone), anch’essi insulinosensibilizzanti, hanno confermato la loro efficacia nel migliorare i livelli enzimatici e ridurre l’accumulo di grasso intraepatico.

Due altri trattamenti richiamano però l’attenzione degli specialisti: losartan e pentossifillina. Il losartan (sartano con riconosciuta azione sull’insulinoresistenza) si è dimostrato in grado di ridurre i marcatori di fibrosi epatica quali ferritina e TGF-β1 (Transforming Growth Factor-β1) e i livelli di transaminasi, pur senza confermare un’azione insulinosensibilizzante. Istologicamente, però, si è osservata nella maggior parte dei casi una diminuzione della necroinfiammazione e della fibrosi. In pazienti con epatosteatosi non alcolica è stata sperimentata anche la pentossifillina [metilxantina che inibisce la produzione di citochine (TNF-α e TGF-β) coinvolte nella patogenesi della NASH]: pur avendo rilevato modesti miglioramenti delle transaminasi, la frequenza di effetti collaterali (nausea e disturbi gastrointestinali) ai dosaggi utilizzati non permette, però, di utilizzare il farmaco per questa indicazione.

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